財(cái)聯(lián)社7月8日訊（編輯 宣林）沉寂多時(shí)的創(chuàng)新藥賽道迎來一股政策暖風(fēng)。國家醫(yī)保局本周二就《談判藥品續(xù)約規(guī)則》及《非獨(dú)家藥品競(jìng)價(jià)規(guī)則》公開征求意見，百濟(jì)神州和貝達(dá)藥業(yè)盤中最高分別漲超12%和漲近11%，海思科和通化金馬當(dāng)日收盤漲停。天風(fēng)證券醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)解讀稱，從規(guī)則來看，本次談判藥品在多個(gè)階段的降幅都將會(huì)更小。續(xù)約規(guī)則的調(diào)整從多個(gè)方面降幅更加合理溫和，利好創(chuàng)新藥行業(yè)長期健康發(fā)展。

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實(shí)際上，創(chuàng)新藥板塊今年以來的市場(chǎng)表現(xiàn)整體低迷。據(jù)券商研報(bào)統(tǒng)計(jì)，截至6月21日，創(chuàng)新藥板塊年內(nèi)累計(jì)跌幅23%，跑輸醫(yī)藥板塊和大盤。號(hào)稱“創(chuàng)新藥一哥”的百濟(jì)神州6月A股股價(jià)創(chuàng)年內(nèi)新低，年內(nèi)累計(jì)最大跌幅37%，藥明生物自1月年內(nèi)高點(diǎn)跌去54%，康寧杰瑞、康諾亞、貝達(dá)藥業(yè)等多股5月股價(jià)接連閃崩。

另一方面，2021年下半年后，資本市場(chǎng)投入生物醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的熱情驟減。據(jù)中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)統(tǒng)計(jì)，2022年社會(huì)資金投入生物醫(yī)藥研發(fā)資金為3400億元，同比減少54%。動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)顯示，2023年1-5月，全球生物醫(yī)藥、器械與數(shù)字健康領(lǐng)域融資額同比下滑35%。

▌醫(yī)保談判新增適應(yīng)癥降價(jià)幅度收窄 創(chuàng)新藥“松綁” 但靶點(diǎn)同質(zhì)化內(nèi)卷仍需出路

創(chuàng)新藥的每個(gè)適應(yīng)癥都要逐個(gè)做臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥越多意味著投入越多。然而在醫(yī)保談判中，新增適應(yīng)癥可能加快藥品的降價(jià)幅度。據(jù)中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)統(tǒng)計(jì)，在醫(yī)保準(zhǔn)入續(xù)約和新增適應(yīng)癥過程中，2018—2022年上市的國產(chǎn)1類新藥中已有14個(gè)至少降價(jià)兩次，累計(jì)降幅達(dá)70%—90%。2022年6月底，國家醫(yī)保局發(fā)布《國家醫(yī)保目錄談判藥品續(xù)約規(guī)則》，其中，續(xù)約藥品和新增適應(yīng)癥藥品需在之前合約價(jià)基礎(chǔ)上有可能再降一定比例，降幅最高可達(dá)25%。

來源：深藍(lán)觀微信公眾號(hào)7月5日《創(chuàng)新藥飄紅背后：醫(yī)保續(xù)約規(guī)則變了》

而此次《談判藥品續(xù)約規(guī)則（2023年版征求意見稿）》規(guī)定對(duì)于協(xié)議期內(nèi)新增適應(yīng)癥降價(jià)的品種，協(xié)議到期續(xù)約時(shí)，降價(jià)幅度應(yīng)當(dāng)減去上次降價(jià)幅度。這一條大大減輕了藥企的新增適應(yīng)癥與續(xù)約降價(jià)負(fù)擔(dān)，也避免了新增適應(yīng)癥降價(jià)與到期續(xù)約降價(jià)重復(fù)的問題。即便藥品新增了適應(yīng)癥，如果不選擇簡(jiǎn)易續(xù)約，再次進(jìn)行醫(yī)保談判，降幅也不會(huì)比簡(jiǎn)易續(xù)約更高。這對(duì)創(chuàng)新藥無疑是利好。

不過，醫(yī)療戰(zhàn)略咨詢公司Latitude Health對(duì)財(cái)聯(lián)社記者表示，“此次更新對(duì)藥企相對(duì)利好，但由于降幅總體還是和醫(yī)?；饘?shí)際支出掛鉤，利好總體是有限的?！贝送?，對(duì)于創(chuàng)新藥新增適應(yīng)癥卻要降價(jià)的問題，在每年進(jìn)行的醫(yī)保談判中，買方專家給出的理由是新增適應(yīng)癥之后，市場(chǎng)擴(kuò)容了。然而目前醫(yī)院進(jìn)藥上限僅為1500—2000種，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以覆蓋醫(yī)保目錄藥品和基藥目錄藥品。據(jù)聚焦醫(yī)藥大健康領(lǐng)域的VIP說微信公眾號(hào)6月15日《中國不需要?jiǎng)?chuàng)新藥了？》一文報(bào)道，中國藥促會(huì)的統(tǒng)計(jì)顯示，國家醫(yī)保局開展藥品價(jià)格談判以來，國產(chǎn)國談藥品三級(jí)醫(yī)院覆蓋率僅為16.8%。創(chuàng)新藥進(jìn)院的“最后一公里”仍需打通。

除了醫(yī)保對(duì)新增適應(yīng)癥的降價(jià)之外，創(chuàng)新藥行業(yè)還面對(duì)另一個(gè)難題——靶點(diǎn)同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)形成的內(nèi)卷。內(nèi)卷將觸發(fā)更犀利的醫(yī)保談判，導(dǎo)致利潤空間下滑。

“過去幾年國內(nèi)企業(yè)在短暫的情況下要做創(chuàng)新轉(zhuǎn)型只能走一些捷徑，大家都在做快速跟隨，但馬上造成了靶點(diǎn)扎堆，很多新藥開發(fā)同一個(gè)靶點(diǎn)可能超過五十個(gè)品種，內(nèi)卷特別嚴(yán)重?！睆?fù)星醫(yī)藥執(zhí)行總裁梅璟萍在今年4月的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)大會(huì)上表示。據(jù)新康界微信公眾號(hào)4月11日《創(chuàng)新藥內(nèi)卷：PD-1仍有77個(gè)正在臨床，現(xiàn)在輪到ADC了》一文報(bào)道，睿信咨詢指出，當(dāng)前我國41%受理的新藥基于6%的熱門靶點(diǎn)。

以競(jìng)爭(zhēng)最為激烈的PD-1/PD-L1為例，根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，截至2023年3月底，國內(nèi)已有16個(gè)PD-(L)1產(chǎn)品獲批上市，其中有10款PD-1單抗（8款國產(chǎn)，2款進(jìn)口）。其中君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州的PD-1單抗被視作國產(chǎn)第一梯隊(duì)，已全部進(jìn)入國家醫(yī)保目錄。隨著內(nèi)卷加劇，醫(yī)保下調(diào)售價(jià)后，國產(chǎn)PD-1上市5年來價(jià)格已經(jīng)降至原來的1/5左右。

來源：Insight數(shù)據(jù)庫公眾號(hào)1月3日《從Me-too到BIC，中國創(chuàng)新藥第2波浪潮迭起，誰能突圍而出？》

據(jù)新康界公眾號(hào)4月11日《創(chuàng)新藥內(nèi)卷：PD-1仍有77個(gè)正在臨床，現(xiàn)在輪到ADC了》一文報(bào)道，禮來披露的數(shù)據(jù)顯示，信達(dá)生物信迪利單抗2022年的銷售額較2021年下滑30%；君實(shí)生物的特瑞普利單抗2021年銷售額從10.03億元驟降至4.12億元，同比下滑近60%，2022年銷售額有所回暖，但仍低于2019年。恒瑞醫(yī)藥艾瑞卡的銷售也明顯遇到了挑戰(zhàn)，2022年甚至沒有披露相關(guān)數(shù)據(jù)。只有百濟(jì)神州的替雷利珠單抗保持穩(wěn)定增長。

貝達(dá)藥業(yè)的貝福替尼于近期上市，貝福替尼是一種新型的第三代EGFR-TKI，國內(nèi)三代EGFR-TKI競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，目前已有阿斯利康的奧希替尼、豪森藥業(yè)的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼上市并成功納入醫(yī)保，有觀點(diǎn)認(rèn)為貝達(dá)藥業(yè)的貝福替尼即使成功上市，也可能失去市場(chǎng)先機(jī)。資深醫(yī)藥行業(yè)專家王恒此前對(duì)財(cái)聯(lián)社記者表示，“貝達(dá)藥業(yè)5月股價(jià)的暴跌（可能）屬于獲批預(yù)期之下的‘利好出盡’。”

過多的同質(zhì)化產(chǎn)品將大量浪費(fèi)臨床資源以及金錢，國家曾多次發(fā)文，在醫(yī)保層面明確不支持同質(zhì)化扎堆的創(chuàng)新藥競(jìng)爭(zhēng)。近日，國產(chǎn)企業(yè)PD-1產(chǎn)品上市申請(qǐng)首次遭國家藥監(jiān)局拒批。嘉和生物6月12日公告，公司PD-1產(chǎn)品杰諾單抗未能獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。隨著杰諾單抗上市失敗，嘉和生物的市值已經(jīng)跌破10億港元。

▌創(chuàng)新藥出海破“內(nèi)卷” 澤布替尼勢(shì)如破竹 PD-1蓄勢(shì)待發(fā)

70億的市場(chǎng)一定比14億的市場(chǎng)大，為了追求更大的市場(chǎng)回報(bào)，同時(shí)擺脫國內(nèi)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)卷局面，國產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”成為了一條必經(jīng)之路。2023年國內(nèi)創(chuàng)新藥企的License-out交易數(shù)量快速提升，且大型交易金額屢有突破，如科倫博泰三筆交易與默沙東達(dá)成高達(dá)118億美元的對(duì)外合作，目前科倫博泰在港股上市申請(qǐng)已經(jīng)通過了聆訊。

License-out的好處在于靈活、高效，企業(yè)可以依靠首付款+里程碑費(fèi)用+銷售來獲得利潤，很快補(bǔ)充藥企資金，是當(dāng)下出海采用最多的模式。與license-out借船出海不同，自主出海則是將海外市場(chǎng)的臨床開發(fā)、申報(bào)上市、生產(chǎn)和銷售掌握在自己手里。自主出海對(duì)企業(yè)的資金鏈、研發(fā)團(tuán)隊(duì)、銷售團(tuán)隊(duì)等要求更高，但一旦成功，未來的想象空間更大。

百濟(jì)神州的BTK抑制劑百悅澤（澤布替尼）于2019年11月在美國獲加速批準(zhǔn)用于治療既往接受過至少一項(xiàng)療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤患者，成為首個(gè)在美國上市的中國本土創(chuàng)新藥。截至目前，百悅澤已在美國、中國、歐盟、英國、加拿大、澳大利亞等多地獲批上市。2022年，百悅澤的全球銷售額總計(jì)5.65億美元，其中美國市場(chǎng)的銷售額達(dá)到3.9億美元，同比增長237%，中國市場(chǎng)的銷售額僅為1.5億美元。

出海之路并非一帆風(fēng)順。隨著美國新藥審批標(biāo)準(zhǔn)從嚴(yán)，去年以來，信達(dá)生物、君實(shí)生物、和黃醫(yī)藥等企業(yè)的創(chuàng)新藥在海外申請(qǐng)上市時(shí)接連遇挫，今年2月，諾誠健華旗下BTK抑制劑奧布替尼的海外授權(quán)遭渤健退回。據(jù)第一財(cái)經(jīng)公眾號(hào)4月6日《國產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”頻受挫，原因何在?》一文，百濟(jì)神州副總裁沈志榮在第七屆中國醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會(huì)上表示，隨著越來越多的生物科技企業(yè)出海，“出海”面臨新的挑戰(zhàn)。“你怎么在臨床上展現(xiàn)你的差異化，是更安全，還是更有效，或者是能夠解決別人解決不了的臨床需求？這都需要一些新的技能，這又對(duì)臨床研發(fā)能力提出了更高要求。”

近日全球TOP10藥企艾伯維提起專利訴訟，稱百濟(jì)神州的澤布替尼侵犯其腫瘤藥伊布替尼的專利。艾伯維的伊布替尼是全球首個(gè)BTK抑制劑，2022年10月12日，澤布替尼的一項(xiàng)全球三期臨床試驗(yàn)終期分析顯示，無論是療效，還是安全性，澤布替尼對(duì)比伊布替尼更為優(yōu)效。由此澤布替尼憑借差異化的治療潛力確立了全球“同類最優(yōu)”的實(shí)力，成為唯一被 CSCO 和 NCCN 指南雙重優(yōu)先推薦的 BTKi，真正打入國際市場(chǎng)。原本由于先發(fā)優(yōu)勢(shì)，伊布替尼獲批上市/申請(qǐng)上市的適應(yīng)癥最多，但是今年4月，在美國撤回了治療r/r MCL和r/r MZL的兩項(xiàng)適應(yīng)癥。至此，澤布替尼超過伊布替尼成為美國獲批適應(yīng)癥最多的BTK抑制劑。

數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，醫(yī)藥魔方，東吳證券研究所

截止2023年，除伊布替尼外，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了3款BTK抑制劑，分別來自阿斯利康、禮來和百濟(jì)神州。群雄逐鹿下，伊布替尼2022年全球創(chuàng)收83.52億美元，首次出現(xiàn)了銷售額同比下降情況，同比下降14.6%?！盀槭裁窗S不在澤布替尼獲批前公示階段就向FDA提起異議？”資深醫(yī)藥行業(yè)專家王恒對(duì)財(cái)聯(lián)社記者表示，百濟(jì)神州的澤布替尼能夠通過FDA上市審查，而且在公示期沒有被擊倒，那么該藥的專利和價(jià)值應(yīng)當(dāng)不會(huì)有很大問題，若是有問題，艾伯維就該在該藥的審評(píng)公示期就提出來，現(xiàn)在競(jìng)爭(zhēng)格局激烈起來才突然起訴，未免目的不單純。

在PD-(L)1領(lǐng)域，創(chuàng)新藥企業(yè)出海勢(shì)頭激烈。百濟(jì)神州替雷利珠單抗一二線NSCLC、二線ESCC的上市申請(qǐng)已獲FDA、EMA受理；君實(shí)生物特瑞普利單抗已完成FDA生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查，公司在今年3月底宣布與康聯(lián)達(dá)生技（Rxilient Biotech）聯(lián)合設(shè)立合資公司在東南亞地區(qū)9個(gè)國家，對(duì)特瑞普利單抗進(jìn)行合作開發(fā)和商業(yè)化；基石藥業(yè)舒格利單抗在英國和歐盟的上市許可申請(qǐng)均獲得受理，有望成為首個(gè)在歐洲獲批上市的國產(chǎn)PD-(L)1單抗；復(fù)宏漢霖斯魯利單抗（PD-1）一線治療ES-SCLC的歐盟上市許可申請(qǐng)今年3月獲得歐洲藥品管理局（EMA）受理，并計(jì)劃于2024年在美國遞交上市注冊(cè)申請(qǐng)。首個(gè)出海的PD-1是誰的問題仍然待解，不過百濟(jì)神州與艾伯維的專利糾紛給出海的藥企們提了個(gè)醒：出海要面對(duì)的將是跨國藥企嚴(yán)密的專利布局。

來源：財(cái)聯(lián)社

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