2023年5月31日，Coherus BioSciences，Inc.宣布， FDA已成功完成對(duì)合作伙伴君實(shí)生物在中國(guó)的特瑞普利單抗（PD-1）生產(chǎn)基地所需的許可前檢查。公司認(rèn)為，在FDA檢查結(jié)束時(shí)收到的三個(gè)意見很容易解決，并計(jì)劃與君實(shí)生物一起在6月初向FDA提交回復(fù)。該公司正計(jì)劃在批準(zhǔn)后在美國(guó)進(jìn)行toripalimab的商業(yè)上市。

(資料圖)

雖然有3項(xiàng)反饋聽起來有點(diǎn)像某種懲罰行動(dòng)，不過其實(shí)，它更像是FDA的“友情提示”。但對(duì)君實(shí)生物的PD-1來說，它的出海的確是又近了一步。

為什么現(xiàn)場(chǎng)檢查重要？

2022年7月，F(xiàn)DA受理了公司特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于鼻咽癌患者的一線治療，以及單藥用于鼻咽癌二線及以上治療的BLA（生物制品許可證申請(qǐng)）。而對(duì)特瑞普利單抗中國(guó)生產(chǎn)基地進(jìn)行檢查，是FDA對(duì)該藥物用于治療鼻咽癌BLA審查程序的前置條件。

對(duì)于君實(shí)生物而言，公司的PD-1能夠在23年年中獲得FDA許可在美國(guó)上市，是公司年內(nèi)最重要的目標(biāo)，市場(chǎng)對(duì)其期待也在于此。一方面PD-1出海將成為公司新的利潤(rùn)增長(zhǎng)點(diǎn)，另一方面也是中國(guó)創(chuàng)新藥出海的又一例證。

同時(shí)，PD-1也是君實(shí)生物整個(gè)癌癥管線的基石，公司在癌癥領(lǐng)域的適應(yīng)癥用藥大都采用與PD-1聯(lián)用方式，其中部分產(chǎn)品的價(jià)值將建立在PD-1能夠獲批上市的基礎(chǔ)上。2022年，特瑞普利單抗國(guó)內(nèi)銷售額為7.36億元，同比增長(zhǎng)78.77%。

對(duì)于海外市場(chǎng)，PD-1也是基石產(chǎn)品。雖然此前已有新冠中和抗體成功出海，但市場(chǎng)更加看重PD-1的出海結(jié)果，因中和抗體是一次性收入（已經(jīng)停止），而PD-1則是證明可持續(xù)性的關(guān)鍵。

除了君實(shí)，百濟(jì)神州作為中國(guó)創(chuàng)新藥出海代表在2022年7月公告，由于監(jiān)管機(jī)構(gòu)無法進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)推遲了對(duì)其PD-1抗癌藥物替雷利珠單抗(tislelizumab)的批準(zhǔn)決定。

再此前的信達(dá)生物PD-1出海折戟，則讓中國(guó)創(chuàng)新藥出海蒙上了一層陰影，似乎FDA對(duì)于僅有中國(guó)臨床數(shù)據(jù)申請(qǐng)上市關(guān)上了大門。

Form 483對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查意味著什么？

FDA Form 483，也稱為 "Inspectional Observations," 是一份由美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）在進(jìn)行檢查時(shí)發(fā)出的正式文件。這份文件列出了檢查員在檢查過程中發(fā)現(xiàn)的可能違反FDA法規(guī)的任何條件或?qū)嵺`。Form 483是一種通知，通常在檢查結(jié)束時(shí)提供給被檢查的公司的管理層。

FDA Form 483的內(nèi)容會(huì)根據(jù)具體的檢查情況有所不同。一份Form 483可能只包含一兩條觀察，也可能包含多達(dá)十幾條甚至更多的觀察。這些觀察可能涉及各種不同的問題，如產(chǎn)品質(zhì)量控制問題、設(shè)備清潔和維護(hù)問題、員工培訓(xùn)和記錄保持問題等。

見智研究認(rèn)為，顯然君實(shí)生物獲得的3條反饋從數(shù)量上來看是較少的。而Coherus在公告中回復(fù)收到的3條意見很容易解決，也證明了君實(shí)生物為生產(chǎn)廠區(qū)做了高質(zhì)量的規(guī)劃，同時(shí)為這個(gè)“遲到”的檢查做了充足的準(zhǔn)備。

從FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查數(shù)量來看，2022年，F(xiàn)DA向藥品制造商發(fā)出的Form 483數(shù)量為466份，比2021年的215份增加了116%。

但相比之下，過去三年（即2020-2022年）中國(guó)藥品制造商的檢查數(shù)量則大幅減少，22年全年只有8次。在2022年的8次檢查中，有3次（37.5%）被歸類為OAI（Official Action Indicated）。（OAI，這意味著檢查員發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重的違規(guī)行為，需要FDA采取官方行動(dòng)以解決這些問題。這可能包括對(duì)設(shè)施進(jìn)行再次檢查，或者在問題解決之前停止批準(zhǔn)新的藥品申請(qǐng)。）

但值得注意的是，F(xiàn)orm 483中列出的觀察結(jié)果并不代表最終的FDA決定，也并不意味著被檢查的公司必須進(jìn)行改正。然而，如果公司忽視或未能充分回應(yīng)Form 483中的觀察結(jié)果，F(xiàn)DA可能會(huì)采取進(jìn)一步的執(zhí)法行動(dòng)，包括發(fā)出警告信或采取法律行動(dòng)。但從Coherus的回復(fù)來看，顯然公司覺得是非常積極的。

綜上：君實(shí)生物在新冠中賺了大把現(xiàn)金，但市場(chǎng)更看重的還是可持續(xù)性，這意味著PD-1出海和之后管線上的再創(chuàng)新才是公司價(jià)值的關(guān)鍵。

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