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【資料圖】

文 | 瑞峰資本FREESFUND

在經(jīng)歷了2020和2021年兩年的狂奔突進(jìn)之后，2022年生物醫(yī)療行業(yè)經(jīng)歷了大幅調(diào)整。

不少中美的生物醫(yī)藥企業(yè)都經(jīng)歷了不同程度的融資難、項(xiàng)目暫停重組，或者裁員。

美股XBI指數(shù)經(jīng)歷了連續(xù)70周的下跌，較2021年的峰值回落了64%，跌至了2016年的水平。港股生物醫(yī)藥上市企業(yè)頻頻破發(fā)和下跌。

粗略估計(jì)，2022年，中國(guó)一級(jí)市場(chǎng)投向生物醫(yī)療的投資金額減少了一半，且不少資金投向了更早期的項(xiàng)目。依據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)，2022年1-11月份中國(guó)醫(yī)藥制造業(yè)營(yíng)收25904億，同比下降1.7%，累計(jì)利潤(rùn)3882億，同比下降28.4%。利潤(rùn)下跌在整個(gè)制造業(yè)門類中僅好于被大宗商品價(jià)格和需求雙重?cái)D壓的造紙(-38.6%)、化纖制造(-65%)、石油煤炭加工（-74.9%）和黑色金屬冶煉壓延加工(-94%)。

正如我們?cè)?022年年中推送的對(duì)話文章，鏈接《如何看待未來(lái)十年生物科技的發(fā)展機(jī)會(huì)？| 峰瑞創(chuàng)投對(duì)話》分析的那樣，這一輪美國(guó)biotech調(diào)整的主要原因是估值泡沫的擠出和宏觀因素（加息、通脹、局部沖突）的驅(qū)動(dòng)。在中國(guó)又疊加了帶量采購(gòu)和醫(yī)保談判帶來(lái)的價(jià)格壓力和2022年疫情對(duì)經(jīng)濟(jì)的影響。

對(duì)于美國(guó)來(lái)說(shuō)，“科學(xué)-創(chuàng)新-商業(yè)”的連接沒(méi)有出現(xiàn)本質(zhì)性問(wèn)題。大型藥企仍在創(chuàng)紀(jì)錄地賺錢和花錢：跨國(guó)藥企每年有7000多億美元的藥物銷售收入，其中大約2000多億美元可以反哺給研發(fā)和用于補(bǔ)充管線。同時(shí)，2022年美國(guó)一級(jí)市場(chǎng)的資金增速在下降，但絕對(duì)量上看依然龐大，2022年前半年的投資額僅低于歷史最高點(diǎn)的2021年。

2022年，在全球范圍內(nèi)，新療法和重點(diǎn)藥物研發(fā)取得了很多進(jìn)展，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了37款新藥，小分子、抗體和各種藥物形式全面開花。吳文君博士在《醫(yī)藥筆記2022》有更全面的總結(jié)。給我留下了特別深的印象的是：

所以，即便從當(dāng)前的時(shí)間節(jié)點(diǎn)來(lái)看，雖然美股可以說(shuō)處在所謂的“寒冬期”，但美國(guó)從科研到產(chǎn)品的商業(yè)本質(zhì)是沒(méi)有出問(wèn)題的。

2022年中國(guó)NMPA已批準(zhǔn)新藥超過(guò)50款（2021是32款），其中75%是小分子化藥，還有十幾款抗體和抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。對(duì)中國(guó)來(lái)說(shuō)，挑戰(zhàn)可能還是創(chuàng)新供給的不足、新技術(shù)的落地和商業(yè)化不及預(yù)期。整體而言，當(dāng)下屬于改革的陣痛期和供給的換擋調(diào)整期，還需要持續(xù)的投入和堅(jiān)持。

值得高興的是，盡管資本市場(chǎng)環(huán)境充滿挑戰(zhàn)，峰瑞已投的生物醫(yī)療公司頗具韌性，僅看融資：士澤生物、岸闊醫(yī)藥、嘉華藥銳、N1 life、智化科技、METiS、科因生物、安益譜、穹頂醫(yī)療、藍(lán)晶微生物、衍微科技、芯宿科技、合生科技等公司在2022年都完成了至少一輪融資。

2022最后一兩周隨著疫情放開，除了消費(fèi)板塊回暖，久跌的生物醫(yī)療板塊也觸底回升。我們?cè)?022最后1個(gè)月看到了例如科倫博泰和康方管線license out（對(duì)外授權(quán)）的一些正面信號(hào)，這些交易和信號(hào)給予了醫(yī)藥和相關(guān)CRO板塊除了超跌以外的反彈的支撐。

2023年，隨著中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)可能誕生更多的First-in-class和license out，可以期待2023生物醫(yī)療投資在一二級(jí)市場(chǎng)也會(huì)迎來(lái)逐漸轉(zhuǎn)暖的一年。不過(guò)，可能和2019-2021年的熱潮不同，上一次的醫(yī)藥投資熱潮是由于中國(guó)香港18A和科創(chuàng)板所帶來(lái)的資本市場(chǎng)紅利。隨著這個(gè)紅利的兌現(xiàn)，這一次的投資轉(zhuǎn)暖可能要更重視由新技術(shù)新供給驅(qū)動(dòng)的新產(chǎn)品研發(fā)。

生物技術(shù)發(fā)展的底層邏輯與3大趨勢(shì)

從生物技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，我們認(rèn)為生物醫(yī)療問(wèn)題本質(zhì)是一個(gè)數(shù)據(jù)問(wèn)題。以往生物技術(shù)深刻持久的不確定性，以及藥物研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)性，都來(lái)自于我們對(duì)于生物系統(tǒng)和生物過(guò)程的測(cè)量、數(shù)據(jù)化以及對(duì)生物學(xué)的理解不夠。

如鏈接《一張圖讀懂生物科技創(chuàng)新機(jī)遇》文中所述，我們認(rèn)為圍繞生物系統(tǒng)和生物過(guò)程進(jìn)行數(shù)據(jù)化是底層創(chuàng)新最大的機(jī)會(huì)，數(shù)據(jù)化也是AI+生物和工程生物學(xué)的前提。

所謂的數(shù)據(jù)化，就是對(duì)生物系統(tǒng)或者生物過(guò)程更好的進(jìn)行測(cè)量、表征和計(jì)算，不僅包括對(duì)DNA、RNA和蛋白質(zhì)的測(cè)序、定量和結(jié)構(gòu)探究，也包括靶點(diǎn)（生物分子）與modality（小分子、核酸、多肽、抗體、細(xì)胞）之間的相互作用的測(cè)量和計(jì)算，還包括信號(hào)通路和調(diào)控機(jī)制的研究，藥物制劑工藝過(guò)程參數(shù)的考察，也包括生物系統(tǒng)表現(xiàn)的表征（藥效、安全性、免疫反應(yīng)）等等。

過(guò)去10年，由于各種測(cè)量工具和交叉學(xué)科的技術(shù)使得生物系統(tǒng)得到了越來(lái)越快、越來(lái)越好的數(shù)據(jù)化，我們更加理解生物作用的機(jī)制，得已開發(fā)出更多的工具，從而又更快更好地獲取數(shù)據(jù)，形成了IT-BT的正向循環(huán)。而且這種生物技術(shù)上的進(jìn)步也反映到了創(chuàng)新藥和新療法上。

沿著中心法則，利用測(cè)量和計(jì)算去考察分子-結(jié)構(gòu)-功能，使得元件層面的數(shù)據(jù)化取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。

在DNA層面，2007年完成一個(gè)人的全基因組測(cè)序需要100萬(wàn)美元，在今天只用幾百美元。人類基因組計(jì)劃的成果，為藥物研發(fā)指明了方向。

在20世紀(jì)80年代之前，藥物大都是被偶然發(fā)現(xiàn)的，它們的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)通常是未知的。直到2001年（首個(gè)人類基因組工作草圖發(fā)布）之前，清楚知道靶點(diǎn)的藥物仍不超過(guò)50%。2020年Ulrik等在Nature發(fā)文指出，從2010年開始，由于利用了更多的基因組數(shù)據(jù)和GWAS研究，藥物研發(fā)效率大為提高，打破了過(guò)去60年來(lái)的反摩爾定律（美國(guó)FDA數(shù)據(jù)，1950-2010年，每9年花費(fèi)10億美金產(chǎn)出的藥物數(shù)量減半）。有基因證據(jù)的靶點(diǎn)的藥物研發(fā)成功率，會(huì)提高2-8倍。由基因測(cè)序指導(dǎo)的靶向治療也貢獻(xiàn)了多代的重磅炸彈藥。更重要的是，測(cè)序上快速和深度的數(shù)據(jù)化，為蛋白和RNA層面的數(shù)據(jù)化奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

在蛋白層面，2020年，Alphafold2解決了單個(gè)蛋白/結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問(wèn)題（已知蛋白序列預(yù)測(cè)其結(jié)構(gòu)）。Alphafold2(以下簡(jiǎn)稱為AF2)的勝利是建立在高度甚至過(guò)度的工程化、過(guò)去幾十年對(duì)蛋白折疊的研究，以及對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)和序列充分?jǐn)?shù)據(jù)化的基礎(chǔ)上的。

這種數(shù)據(jù)化，不僅體現(xiàn)在逐漸增加的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)（歸功于過(guò)去幾十年結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的不懈測(cè)量），也來(lái)自關(guān)鍵的輸入，多重序列比對(duì) (MSA)，它包含了目標(biāo)蛋白進(jìn)化上同源蛋白的序列信息（歸功于測(cè)序數(shù)據(jù)的極大豐富）。

AF2證明了這幾點(diǎn)：AI模型勝過(guò)了物理模型；神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)里百萬(wàn)級(jí)別的參數(shù)，勝過(guò)了幾十~幾百個(gè)經(jīng)驗(yàn)參數(shù)的經(jīng)典力場(chǎng)或者經(jīng)驗(yàn)?zāi)芰亢瘮?shù)；AI已經(jīng)理解了什么樣的結(jié)構(gòu)像蛋白。

AF2的高精度結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)達(dá)到/接近實(shí)驗(yàn)解析的結(jié)構(gòu)精度，使得計(jì)算結(jié)果第一次擁有了與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同的地位。Deepmind在2021年發(fā)布了軟件的代碼，2022年Alphafold預(yù)測(cè)出100萬(wàn)個(gè)物種的2.14億個(gè)蛋白的結(jié)構(gòu)（其中35%高度可信、45%足堪使用）。結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的問(wèn)題開始轉(zhuǎn)而重點(diǎn)關(guān)注蛋白如何與小分子或其他分子結(jié)合，蛋白和蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，抗體和抗原的結(jié)合，點(diǎn)突變對(duì)結(jié)構(gòu)和功能的影響等。

更激動(dòng)人心的是，2022年蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的逆問(wèn)題，也就是蛋白設(shè)計(jì)得到了迅猛發(fā)展。蛋白設(shè)計(jì)是指按照想要的功能或者結(jié)構(gòu)，反推出序列。這使得人類可以按需調(diào)用這種強(qiáng)大的生物元件，離應(yīng)用和轉(zhuǎn)化更近。我們不僅可以設(shè)計(jì)自然界中本不存在的分子機(jī)器，也可以設(shè)計(jì)全新的結(jié)合蛋白、疫苗、納米材料和為特殊反應(yīng)定制的酶。

蛋白設(shè)計(jì)教父David Baker團(tuán)隊(duì)，20年凝心打造的，基于物理能量來(lái)折疊蛋白的Rosetta design原本就已經(jīng)非常強(qiáng)大。在結(jié)合蛋白設(shè)計(jì)上，其成功案例包括中和新冠病毒的小蛋白，與不同的細(xì)胞表面受體結(jié)合的小蛋白，都能實(shí)現(xiàn)皮摩到納摩級(jí)別的結(jié)合強(qiáng)度。它還成功地設(shè)計(jì)了鉀離子通道（α螺旋）和跨膜蛋白（β桶）。

此外，利用Rosetta設(shè)計(jì)的多面體納米顆粒新冠疫苗（SKYCovione）于2022年在韓國(guó)獲批上市，其3期臨床試驗(yàn)的4037人的數(shù)據(jù)顯示，相比阿斯利康的疫苗，SKYCovione中和抗體高3倍。并且由于高穩(wěn)定性，這種疫苗不需要冷鏈運(yùn)輸。

Rosetta因?yàn)橐?jì)算所有采樣點(diǎn)的能量，速度較慢；在設(shè)計(jì)大的蛋白和蛋白復(fù)合體（多個(gè)蛋白組成的分子機(jī)器）時(shí)有挑戰(zhàn)；復(fù)雜蛋白設(shè)計(jì)成功率低。而這些復(fù)雜的分子機(jī)器對(duì)于疾病和生物功能往往至關(guān)重要。AF2找到了一個(gè)數(shù)學(xué)公式，將1D序列和3D結(jié)構(gòu)聯(lián)系起來(lái)，從而啟發(fā)了基于深度學(xué)習(xí)的蛋白設(shè)計(jì)新方法。類似于結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和蛋白折疊，蛋白設(shè)計(jì)也從依賴于優(yōu)化能量函數(shù)的Rosetta design，演進(jìn)到利用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（AI）的新范式，粗略估計(jì)其設(shè)計(jì)成功率提升了10倍，這仿佛是在遠(yuǎn)程導(dǎo)彈上加載了核彈頭。

在2022年，David Baker團(tuán)隊(duì)以幾個(gè)月為周期，在大模型和生成式AI算法的基礎(chǔ)上，快速迭代蛋白設(shè)計(jì)技術(shù)。

他們推出深度幻想設(shè)計(jì)（hallucination）的方法，利用生成式AI來(lái)生成蛋白（類似于OpenAI的DALL-E2，利用語(yǔ)言描述生成圖像的）。這種方法不僅能快速搜索和遍歷蛋白空間，也能夠基于給定的功能位點(diǎn)來(lái)填充剩余部分的蛋白，可以用來(lái)設(shè)計(jì)酶、結(jié)合蛋白、抗原表位等。

在9月份，他們?cè)俣韧瞥隽薃I驅(qū)動(dòng)的新一代的蛋白設(shè)計(jì)引擎ProteinMPNN，能夠拯救很多之前用Alphafold或者Rosetta不能成功設(shè)計(jì)的蛋白，且把蛋白從頭設(shè)計(jì)的時(shí)間從月縮減到秒。

在12月份，他們又推出了基于擴(kuò)散模型的生成式蛋白設(shè)計(jì)模型。這種蛋白生成器，相比幻想設(shè)計(jì)更有方向性和效率，真正的把生成式的擴(kuò)散模型和alphafold/RoseTTAFold等結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型有機(jī)結(jié)合起來(lái)。它可以按照給定的形狀、尺寸，甚至具體的要求生成蛋白。

總之，我們可能低估了，利用生成式的AI來(lái)進(jìn)行全新的蛋白設(shè)計(jì)即將給藥物研發(fā)和生命科學(xué)帶來(lái)的顛覆。試想一下如下場(chǎng)景：我們可以根據(jù)新冠抗原，指定表位，來(lái)從頭生成全新的抗病毒分子和抗體；我們可以利用AI生成基因編輯的新功能蛋白；從頭設(shè)計(jì)用于四代測(cè)序的納米孔蛋白；我們可以系統(tǒng)性的設(shè)計(jì)、模擬和掃描Aβ的不同寡聚體，更好的探究阿茲海默癥的機(jī)理等等。

最后，看看RNA元件。RNA是極為重要的分子。對(duì)向?qū)NA在基因編輯中關(guān)鍵功能的闡釋，使得Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna獲得了2020年的諾貝爾獎(jiǎng)?；趍RNA 的兩款新冠疫苗，由于新冠疫情的助推，在1年內(nèi)成功上市，2022年仍位列藥物銷售榜的榜首。siRNA和靶向RNA的小分子也日漸成為非常火熱的藥物類型。

RNA的三級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，可能甚至比蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)都要重要，因?yàn)榱私釸NA結(jié)構(gòu)的信息，對(duì)于開發(fā)核酸藥物、開發(fā)靶向RNA的小分子藥物，以及理解基因非編碼區(qū)功能，都不可或缺。但是RNA的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于蛋白質(zhì)。除了結(jié)構(gòu)之外，我們對(duì)于RNA的功能，以及如何搭建以RNA為元件的基因線路的理解還非常少。

未來(lái)，通過(guò)超高通量篩選+AI+RNA設(shè)計(jì)的方法，研究清楚RNA的元件，掌握RNA編程的語(yǔ)言，將使得我們能夠精準(zhǔn)地調(diào)控RNA元件的穩(wěn)定性、靶向性、自復(fù)制、以及免疫原性和翻譯行為，也會(huì)帶來(lái)更精準(zhǔn)、更有效、更智能的可編程藥物。

從簡(jiǎn)單元件到相互作用的數(shù)據(jù)化，從關(guān)注單個(gè)基因、單個(gè)蛋白逐漸發(fā)展到自下而上的系統(tǒng)生物學(xué)，和自上而下的合成生物學(xué)；物理學(xué)、定量和工程化的方法越來(lái)越多地用于生物問(wèn)題，數(shù)據(jù)化幫助我們?cè)诟w和更復(fù)雜的層面上利用生物技術(shù)。

在面對(duì)像腫瘤、代謝、免疫和神經(jīng)退行性疾病等復(fù)雜疾病時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)——某個(gè)基因決定某種疾病的理念，不能夠適應(yīng)復(fù)雜的生物過(guò)程。通過(guò)引入組學(xué)（omics）的概念和方法，從研究一個(gè)基因、一個(gè)蛋白，到研究全部的基因、全部的蛋白，以及關(guān)注蛋白形成的信號(hào)通路和網(wǎng)絡(luò)，系統(tǒng)生物學(xué)開始被大家所重視：

歐陽(yáng)頎院士提出，定量地描述生物的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)的過(guò)程，并發(fā)現(xiàn)生物學(xué)中的一般規(guī)律，是交叉學(xué)科物理學(xué)家的一項(xiàng)重要的任務(wù)?？梢钥吹剑瑪?shù)據(jù)化在逐步深入：蛋白組學(xué)和多組學(xué)，蛋白和蛋白相互作用，在細(xì)胞層面去進(jìn)行測(cè)序（單細(xì)胞測(cè)序）和成像（高分辨空間組學(xué)），在類器官層面的模擬，也都是現(xiàn)在和未來(lái)的熱點(diǎn)。

峰瑞也在AI制藥和通過(guò)相互作用的數(shù)據(jù)化來(lái)提高藥物研發(fā)效率的方向上布局了多家企業(yè)：嘉華藥銳、新格元、康邁迪森、智化科技、木槿化學(xué)、METiS劑泰醫(yī)藥、晶泰科技、科因生物等。他們也成為了新型的CRO，為藥物研發(fā)和生物技術(shù)提供了新的供給。

另一方面，生物技術(shù)也從認(rèn)識(shí)世界的系統(tǒng)生物學(xué)，來(lái)到了改造世界的合成生物學(xué)。

除了利用單個(gè)或多個(gè)酶進(jìn)行酶催化的反應(yīng)以外，一般合成生物的典型范式是，自下而上的將十幾~幾十個(gè)蛋白，組成一個(gè)通路，并放入生物的體內(nèi)，構(gòu)建好細(xì)胞工廠，執(zhí)行我們想要的功能。

合成生物當(dāng)然更復(fù)雜，除了要優(yōu)化好核酸和蛋白元件，還要構(gòu)建好代謝通路，并且要調(diào)整好物質(zhì)代謝（堵點(diǎn)）、能量代謝（ATP和還原力）和細(xì)胞生理代謝（脅迫）。在真正做產(chǎn)品時(shí)，還要考慮原料、能源、原子經(jīng)濟(jì)性、工藝、生產(chǎn)、分離純化、改性、客戶需求、銷售和競(jìng)爭(zhēng)等。

過(guò)去10年，合成生物行業(yè)得到了穩(wěn)步的發(fā)展，不僅技術(shù)（包括蛋白設(shè)計(jì)、基因編輯、多基因同時(shí)調(diào)控技術(shù)、蛋白骨架技術(shù)、基因動(dòng)態(tài)調(diào)控技術(shù)、高通量篩選技術(shù)）有大突破，也逐漸出現(xiàn)了一些產(chǎn)品（多種維生素、法尼烯、乳酸、二元酸、L-丙氨酸、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、PHA和各種天然產(chǎn)物等等），這些產(chǎn)品證明了生物合成相較于化學(xué)合成的成本效率、低碳綠色和安全高效。行業(yè)已經(jīng)來(lái)到了一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，雖然目前滲透率還不高，未來(lái)10年，隨著技術(shù)的規(guī)?；瘧?yīng)用和更多產(chǎn)品的到來(lái)，相信行業(yè)會(huì)實(shí)現(xiàn)爆發(fā)式的增長(zhǎng)。

合成生物也是峰瑞一個(gè)重點(diǎn)布局的領(lǐng)域，我們投資了藍(lán)晶微生物、衍微科技和合生科技等公司，還布局了合成生物學(xué)的上下游賦能企業(yè)如芯宿科技和邁海科技。

這樣的領(lǐng)域，對(duì)創(chuàng)業(yè)者的要求非常高，創(chuàng)始人不僅要是好的合成生物學(xué)家，有行業(yè)的經(jīng)驗(yàn)，還要有非常強(qiáng)的學(xué)習(xí)能力和模式轉(zhuǎn)換能力。換句話說(shuō)，創(chuàng)始人既得是教授，又得是廠長(zhǎng)，是大銷售，還得是金融家。

合成生物公司要想能夠盈利和可持續(xù)地盈利，要走的路很長(zhǎng)，也很艱難。但是無(wú)論如何，超過(guò)1/3的分子世界重構(gòu)，這背后的無(wú)限可能是令人激動(dòng)的。畢竟哪個(gè)國(guó)家主要控制了原材料、分子和大宗商品和制造業(yè)，其就能控制通貨膨脹、利率和金融。

當(dāng)復(fù)雜度進(jìn)一步提升，生物功能涌現(xiàn)時(shí)，我們逐漸觸及到生物問(wèn)題的核心。我們?cè)谘芯亢?60億個(gè)神經(jīng)元的大腦時(shí)，新的測(cè)量也會(huì)帶來(lái)關(guān)鍵進(jìn)展，腦與神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展也來(lái)到了轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

在腦科學(xué)中，微觀尺度，我們關(guān)心生物大分子如何通過(guò)分子生物作用，使得神經(jīng)元能夠傳遞信息，以及神經(jīng)元間又是如何通過(guò)突觸在信息上連接起來(lái)的。在介觀層面，我們關(guān)心神經(jīng)元怎么連成神經(jīng)環(huán)路、網(wǎng)絡(luò)，組成不同腦區(qū)。在宏觀層面，我們關(guān)心大腦的結(jié)構(gòu)、功能以及神經(jīng)元的活動(dòng)如何整合產(chǎn)生心智、意識(shí)和認(rèn)知，而宏觀層面的這個(gè)問(wèn)題（功能涌現(xiàn)），是我們還無(wú)法很好回答的。

由于受到頭骨、硬腦膜等組織的保護(hù)，從人腦采集樣品無(wú)疑是困難的，這妨礙了我們對(duì)大腦的研究。歷史上我們通過(guò)解剖、無(wú)創(chuàng)的影像工具等觀測(cè)方式來(lái)對(duì)人腦進(jìn)行測(cè)量，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

過(guò)去20年，結(jié)構(gòu)和功能成像、膜片鉗、快速掃描循環(huán)伏安、光遺傳學(xué)、神經(jīng)電極計(jì)算機(jī)模擬、基因編輯等都取得了長(zhǎng)足發(fā)展，這些技術(shù)被相繼運(yùn)用到腦與認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域。

這些交叉學(xué)科和研發(fā)工具應(yīng)用涵蓋了從微觀水平（分子、細(xì)胞），到動(dòng)物模型，到介觀水平（神經(jīng)環(huán)路、腦區(qū)、腦圖譜），再到宏觀水平的各種大規(guī)模、多通道、高分辨的各種新的成像技術(shù)新型影像工具，有利于更好的對(duì)基因-蛋白-神經(jīng)元-神經(jīng)環(huán)路-動(dòng)物模型-活體大腦多個(gè)層次、多個(gè)尺度進(jìn)行測(cè)量和數(shù)據(jù)化，引發(fā)新的機(jī)制性的發(fā)現(xiàn)，并有希望催生一些新的診斷和治療方法。（歡迎閱讀我們關(guān)于腦科學(xué)的研究報(bào)告《》

腦機(jī)接口，隨著其技術(shù)不斷成熟，可能會(huì)成為解決對(duì)大腦測(cè)量的最終手段。（歡迎閱讀《》）

老齡化、前沿生物技術(shù)和腦與認(rèn)知上的進(jìn)展共同助推，神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展迎來(lái)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。未來(lái)10年，將是研發(fā)針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的創(chuàng)新藥和創(chuàng)新療法的黃金時(shí)期。大部分CNS疾病的致病和風(fēng)險(xiǎn)基因可能都會(huì)被發(fā)現(xiàn)，利用基因編輯和非人靈長(zhǎng)類的動(dòng)物模型，人類對(duì)疾病機(jī)制的理解不斷深入，越來(lái)越多的腦疾病相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)環(huán)路，以及調(diào)控神經(jīng)環(huán)路的新靶點(diǎn)將被發(fā)現(xiàn)。新的神經(jīng)標(biāo)志物也有助于對(duì)同一疾病異質(zhì)性的病人進(jìn)行分型。

此外，以基因治療、干細(xì)胞、數(shù)字療法、神經(jīng)調(diào)控等為代表的新治療方式會(huì)被引入到腦疾病領(lǐng)域。新的靶點(diǎn)，更精準(zhǔn)的疾病人群分組，加上新的治療方式，將為CNS疾病的診療帶來(lái)新增量。峰瑞也在這個(gè)領(lǐng)域投資了優(yōu)腦銀河、昆邁醫(yī)療、穹頂醫(yī)療和士澤生物等項(xiàng)目。

從上面三條分析看出，生物系統(tǒng)從DNA，RNA到蛋白，從元件到相互作用，從細(xì)胞、微生物到大腦，都在發(fā)生快速的數(shù)據(jù)化，IT和BT開始深度融合；生物科技在工具-計(jì)算-元件上都在快速迭代，創(chuàng)新層出不窮，既有技術(shù)突破，又有可落地的規(guī)模化的商業(yè)應(yīng)用；并且能夠以生物科技為底層，向多行業(yè)（醫(yī)藥、健康、農(nóng)業(yè)、林業(yè)、能源、環(huán)保、材料）輻射，并給這些行業(yè)帶來(lái)新機(jī)會(huì)。生物科技從供給側(cè)提升全要素生產(chǎn)率，成為長(zhǎng)期利好生物科技的，甚至高于生物醫(yī)藥行業(yè)本身的底層驅(qū)動(dòng)因素。生物經(jīng)濟(jì)有望帶我們走上高質(zhì)量發(fā)展之路。

新技術(shù)+新需求+新供給，將驅(qū)動(dòng)我們從「跟隨」轉(zhuǎn)向「引領(lǐng)」

我們都知道，投資biotech公司源于美國(guó)。這種平臺(tái)性的生物技術(shù)的投資模式在美國(guó)也經(jīng)歷了周期。在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，大部分生物技術(shù)是由美國(guó)等國(guó)家主導(dǎo)，我們跟隨。在部分領(lǐng)域，例如合成生物，相信中國(guó)未來(lái)能夠引領(lǐng)。

峰瑞過(guò)去幾年也積極從波士頓和灣區(qū)幫助科學(xué)家做轉(zhuǎn)化和創(chuàng)業(yè)。但是中美之間在醫(yī)療體系、支付能力、臨床需求、資本市場(chǎng)上都有比較大的差異，投資生物科技可能不能簡(jiǎn)單照搬。除了對(duì)技術(shù)本身的判斷，可能更重要的是，觀察由技術(shù)變革引領(lǐng)的新供給，能否滿足中國(guó)的需求和解決中國(guó)特有的痛點(diǎn)。

那么，具體來(lái)看，生物科技和生物醫(yī)療上，中國(guó)面臨的獨(dú)特的需求和挑戰(zhàn)有哪些？

應(yīng)對(duì)人口老齡化。中國(guó)進(jìn)入老齡化規(guī)模大、程度深、速度快的階段。

一方面老齡化率迅猛增加。2020年我國(guó)65歲以上老齡人口達(dá)到1.9億（占全球的25%），占總?cè)丝?3.5%。預(yù)計(jì)2057年中國(guó)65歲以上人口達(dá)4.25億人的峰值，占總?cè)丝诒戎爻^(guò)33%。中國(guó)從2001年的老齡化社會(huì)（65歲以上7%）只用了21年就來(lái)到了深度老齡化社會(huì)（65歲以上14%），遠(yuǎn)短于法國(guó)（126年）、英國(guó)（46年）和德國(guó)（40年）；并且由于1962年開始的最大嬰兒潮邁入老年，2022年后老齡化將進(jìn)一步加速。

另一方面，科技和醫(yī)療的不斷進(jìn)步，使得平均壽命大幅延長(zhǎng)。增齡伴隨的認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、感官功能下降以及營(yíng)養(yǎng)、心理等健康問(wèn)題日益突出，78%以上的老年人至少患有一種以上慢性病，失能老年人數(shù)量將持續(xù)增加，CNS疾病和心腦血管等慢性病帶來(lái)巨大的未滿足臨床需求和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，未來(lái)防治神經(jīng)退行性疾病需求日益迫切。新冠對(duì)老年人群體的影響，凸顯了老齡社會(huì)對(duì)突發(fā)疫情和疾病面臨的額外壓力和挑戰(zhàn)。應(yīng)對(duì)老齡化，相關(guān)的公共衛(wèi)生投入；新藥新療法、高端醫(yī)療器械的加速應(yīng)用；針對(duì)老齡化的醫(yī)療新服務(wù)都將不可或缺。

正在轟轟烈烈進(jìn)行的生物醫(yī)療供給側(cè)改革，其目標(biāo)是提供增量和高質(zhì)量的醫(yī)療供給。中國(guó)生物醫(yī)療的一大痛點(diǎn)是供給不足。

過(guò)去幾年，給行業(yè)帶來(lái)壓力的三醫(yī)聯(lián)動(dòng)的改革，某種程度上，也是為了以雷霆之力騰空間、調(diào)結(jié)構(gòu)，在供給側(cè)實(shí)現(xiàn)出清：在創(chuàng)新藥和醫(yī)療器械上盡可能拿掉臨床價(jià)值以外的費(fèi)用，在醫(yī)療服務(wù)上實(shí)現(xiàn)價(jià)格的標(biāo)準(zhǔn)化、按效果付費(fèi)和總量控制，為技術(shù)和創(chuàng)新的產(chǎn)品和服務(wù)留出空間。

增量的產(chǎn)品供給、服務(wù)供給、支付供給也一定是技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)和數(shù)字化、智能化的新供給。未來(lái)，大力推進(jìn)創(chuàng)新產(chǎn)品的落地；充實(shí)基層，分級(jí)診療，實(shí)現(xiàn)醫(yī)療服務(wù)供給的正三角；實(shí)現(xiàn)商保對(duì)醫(yī)保的有力補(bǔ)充；適應(yīng)健康和消費(fèi)升級(jí)的消費(fèi)醫(yī)療產(chǎn)品等，都將成為長(zhǎng)坡厚雪的賽道。

增強(qiáng)生物醫(yī)藥高端設(shè)備和上游原料的的自主可控能力，保證產(chǎn)業(yè)鏈、供應(yīng)鏈安全穩(wěn)定，拓寬創(chuàng)新鏈?zhǔn)侵袊?guó)的戰(zhàn)略性的需求。

《十四五醫(yī)療裝備產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》指出，要夯實(shí)基礎(chǔ)，包括攻克先進(jìn)基礎(chǔ)材料、核心元器件（芯片/傳感器/光學(xué)元件）、關(guān)鍵零部件、先進(jìn)基礎(chǔ)工藝、產(chǎn)業(yè)技術(shù)基礎(chǔ)等；充分發(fā)揮我國(guó)制造業(yè)體系完善的大工業(yè)優(yōu)勢(shì)，推進(jìn)醫(yī)療設(shè)備制造與智能制造、新一代信息技術(shù)、生物技術(shù)、新材料等領(lǐng)域融合創(chuàng)新貫通全產(chǎn)業(yè)鏈。在醫(yī)學(xué)影像設(shè)備、內(nèi)窺鏡、測(cè)序儀、質(zhì)譜儀、層析介質(zhì)、培養(yǎng)基、生物試劑等方向上的自主可控有著確定的需求。

寫在最后

對(duì)生物科技和生物醫(yī)療行業(yè)而言，資金面和情緒面的寒冷可能不一定在2023年得到很快修復(fù)。但是，我們相信情況在2023會(huì)有所好轉(zhuǎn)。

站在2023年初，我們認(rèn)為，未來(lái)5-10年，利用工程的框架、交叉的技術(shù)、計(jì)算的輔助、數(shù)據(jù)的驅(qū)動(dòng)，不斷迭代生物學(xué)，將使得生物科技的生產(chǎn)力得以不斷提高。生物經(jīng)濟(jì)有望帶我們走出技術(shù)“大停滯”，成為產(chǎn)業(yè)和國(guó)家高質(zhì)量發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力之一。

我們迫切需要醫(yī)療新供給，這離不開技術(shù)的突破，也離不開創(chuàng)新產(chǎn)品的廣泛落地應(yīng)用，還離不開信息化和智能化。需求端，由于前述提到的，中國(guó)人口結(jié)構(gòu)和疾病譜在發(fā)生不可逆的大變化，在和衰老以及CNS疾病等慢病相關(guān)的方向未滿足的臨床需求多且迫切。此外，在中美博弈的大背景下，中國(guó)愈加需要生物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)鏈的自主可控和補(bǔ)鏈、強(qiáng)鏈和延鏈。

整體而言，未來(lái)5-10年，會(huì)出現(xiàn)生物技術(shù)突破+中國(guó)增量需求和海外的創(chuàng)新需求爆發(fā)+中國(guó)產(chǎn)業(yè)鏈迭代發(fā)展等多合一的大變化與大機(jī)會(huì)。峰瑞將持續(xù)看好生物系統(tǒng)的數(shù)據(jù)化，并投資布局創(chuàng)新的基礎(chǔ)設(shè)施、前沿交叉生物技術(shù)和好的產(chǎn)品。

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