20世紀下半葉TIL療法問世，并在多個癌種中取得療效突破，2024年全球首款TIL療法獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。同其他免疫細胞療法相比，TIL療法在實體瘤治療中具有高特異性、高安全性、廣譜抗癌、療效持久等優(yōu)勢，并可與其他療法協(xié)同聯(lián)用，獲取更大治療收益。TIL療法已成為當(dāng)前實體瘤免疫治療領(lǐng)域極具競爭力和產(chǎn)業(yè)化潛力的治療新技術(shù)。

2024年12月18日，弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，以下簡稱“沙利文”）于“智造領(lǐng)航”2024-TIL產(chǎn)業(yè)化峰會上正式發(fā)布《腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢白皮書》（以下簡稱《白皮書》），報告旨在對TIL療法行業(yè)進行全面深入分析，從政策法規(guī)、產(chǎn)業(yè)發(fā)展、市場需求、產(chǎn)品管線、技術(shù)創(chuàng)新等多方面探究行業(yè)發(fā)展背后的驅(qū)動因素，挖掘行業(yè)發(fā)展巨大潛力，追蹤行業(yè)未來發(fā)展趨勢。

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《腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢白皮書》從惡性腫瘤的流行病學(xué)特征及治療方式入手，介紹了腫瘤免疫療法的發(fā)展及分類，并將TIL療法與其他抗腫瘤治療代表類型的藥物及其他過繼性T細胞療法進行了對比分析，系統(tǒng)闡述了TIL療法的發(fā)展歷程和在實體瘤領(lǐng)域的治療優(yōu)勢，展現(xiàn)了TIL療法現(xiàn)階段的主要挑戰(zhàn)以及領(lǐng)先企業(yè)的應(yīng)對方式，分析了已上市TIL療法產(chǎn)品以及當(dāng)前在研管線，并深入剖析了TIL療法市場的未來發(fā)展趨勢。

下文為白皮書部分節(jié)選，詳細內(nèi)容可掃描二維碼獲取完整版：

抗腫瘤治療市場概覽

01 全球及中國腫瘤發(fā)病人數(shù)分析

全球及中國癌癥死亡及新發(fā)病例中，實體腫瘤占據(jù)大多數(shù)。據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IACR）數(shù)據(jù)顯示，2022年發(fā)病率最高的五種癌癥均為實體瘤，占全球癌癥總體發(fā)病的45%以上，此外實體瘤也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因。實體瘤通常生長速度較快，并伴隨侵襲局部組織及遠處轉(zhuǎn)移的特點。實體瘤患者多在晚期才得以確診，預(yù)后不佳，已成為全球范圍內(nèi)的主要疾病負擔(dān)之一，目前仍缺乏有效的治療手段。

來源：文獻檢索，沙利文分析

02 代表性抗腫瘤治療方式分析

隨著人類對于腫瘤認知的不斷深入，從腫瘤組織到細胞再到基因?qū)用妫[瘤治療方式也在不斷革新，從手術(shù)、放化療、靶向藥再到最新的免疫療法，人們開發(fā)出越來越多的腫瘤治療方式，同時腫瘤患者預(yù)后也在不斷改善。

03 全球及中國抗腫瘤藥物市場分析

近年來癌癥發(fā)病率不斷提升，全球范圍內(nèi)對于抗腫瘤藥物的臨床需求日益增加，隨著癌癥診療技術(shù)的提升，抗腫瘤藥物市場規(guī)模正在逐漸擴大。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)分析，全球抗腫瘤藥物市場規(guī)模已經(jīng)從2019年的1,435億美元增長到2023年的2,289億美元，預(yù)計到2030年，全球抗腫瘤藥物市場規(guī)模將達到4,198億美元。中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模從2019年的1,827億元增長至2023年的2,416億元，期間年復(fù)合增長率為7.2%，預(yù)計中國抗腫瘤藥物市場在2030年將會達到人民幣5,484億元，2023-2030年的年復(fù)合增長率為12.4%。同全球抗腫瘤藥物市場增速相比，中國2023-2030年增速更快，并有望繼續(xù)保持穩(wěn)步增長的態(tài)勢。

來源：沙利文分析

據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)分析，2023年中國抗腫瘤藥物市場以化療藥物為主，占整體抗腫瘤藥物市場的47.5%，未來隨著靶向藥物和免疫治療藥物的上市和普及，中國相關(guān)藥物的市場占有率有望進一步提升。據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)分析，預(yù)計到2030年，中國抗腫瘤藥物市場中，免疫療法的市場份額將得到大幅度提升，預(yù)計到2030年達到43.9%，成為中國抗腫瘤藥物市場的主力軍，支撐中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模進一步擴大。

來源：沙利文分析

04 腫瘤免疫療法發(fā)展與分類

腫瘤免疫療法（Cancer Immunotherapy）指的是利用人體免疫系統(tǒng)對抗癌癥的方法，發(fā)展至今已有超百年歷史，目前已經(jīng)發(fā)展成為繼手術(shù)、放化療、靶向藥之后的第四大癌癥治療技術(shù)。

來源：文獻檢索，沙利文分析

T細胞是介導(dǎo)人體細胞免疫的核心細胞類型，目前基于T細胞的過繼性細胞免疫療法主要有腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法、T細胞受體基因修飾T細胞（T Cell Receptor T-Cell，TCR-T）療法和嵌合抗原受體T細胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell，CAR-T）療法。CAR-T細胞療法自2017年上市以來，在多種血液腫瘤中均發(fā)揮出良好的治療效果；但是目前CAR-T療法在實體腫瘤治療中面臨多重挑戰(zhàn)，仍有待技術(shù)的突破。TIL療法所用的細胞主要來源于切除的腫瘤組織，其進入腫瘤微環(huán)境能力強，具有天然的多重腫瘤特異性，靶向異質(zhì)性腫瘤抗原，因此在實體腫瘤中往往可以發(fā)揮出更好的治療效果。

據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)分析，2025年~2030年，全球細胞治療市場中CAR-T細胞療法的年復(fù)合增長率為19.2%，以TIL療法、TCR-T療法為首的其他特異性免疫療法的年復(fù)合增長率將達到66.4%。

來源：文獻檢索，沙利文分析

TIL療法行業(yè)介紹

01 TIL療法發(fā)展歷程

20世紀50年代，人們發(fā)現(xiàn)了T細胞在移植物抗腫瘤過程中的關(guān)鍵作用，這推動人們開始研究T細胞在腫瘤免疫中的作用。1982年，免疫治療先驅(qū)史蒂文·羅森伯格（Steven Rosenberg）博士同其美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health, NIH）同事率先從荷瘤小鼠腫瘤組織中分離出TIL，并在結(jié)腸癌模型中發(fā)現(xiàn)其可使腫瘤轉(zhuǎn)移灶縮小，為TIL療法治療晚期惡性腫瘤奠定了基礎(chǔ)。1988年，TIL療法開始了臨床上的首次治療嘗試。隨著技術(shù)的成熟和發(fā)展，進入21世紀以來，TIL療法獲得廣泛關(guān)注并取得了重要的進展，并在2024年迎來首款TIL療法上市。如今TIL療法已經(jīng)成為抗癌治療中的重要手段，有著極其廣闊的市場前景。

02 TIL療法實體瘤領(lǐng)域治療優(yōu)勢分析

同其他免疫細胞療法相比，TIL療法在實體瘤治療中具有多重獨特優(yōu)勢，包括高特異性、高安全性、廣譜抗癌、療效持久等，并可與多療法協(xié)同聯(lián)用，實現(xiàn)更大治療獲益，TIL療法憑借其在實體瘤治療的優(yōu)勢獲得多方青睞。

來源：文獻檢索，沙利文分析

03 TIL療法的細胞來源與制備

TIL細胞主要來源于手術(shù)腫瘤組織。自TIL療法應(yīng)用于臨床以來，其制備工藝不斷發(fā)展成熟，目前在臨床治療中的安全性和有效性已經(jīng)得到驗證。早期手術(shù)切除的腫瘤組織亦可作為TIL細胞的來源，預(yù)先制備TIL種子細胞并凍存，待疾病進展或復(fù)發(fā)時擴增使用。但這一路徑對TIL細胞活力要求高，需耐受凍存復(fù)蘇的不利影響。目前，君賽生物已完成該路徑的驗證，一名高級別腦膠質(zhì)瘤患者經(jīng)化療、放療、電場治療、CAR-T療法等失敗，回輸一年前制備的TIL后，僅4周腫瘤已完全消退。

來源：文獻檢索，沙利文分析

目前，通過手術(shù)獲取腫瘤組織，再進行TIL分離、擴增等步驟，最后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)進行治療已形成TIL療法常規(guī)治療流程，因常規(guī)TIL對IL-2有依賴性，TIL回輸前需高強度預(yù)處理，回輸后需大劑量IL-2多次輸注。

來源：文獻檢索，沙利文分析

04 TIL療法行業(yè)挑戰(zhàn)

TIL療法具有天然多克隆和高臨床響應(yīng)的優(yōu)勢，其抗腫瘤作用正在各類腫瘤治療中得到積極探索。然而，TIL療法在技術(shù)方面仍存在一些挑戰(zhàn)：

如在切除并獲取腫瘤組織后，只有一部分TIL能夠被分離和擴增；常規(guī)TIL細胞制備工藝所用的到滋養(yǎng)細胞，來自于健康人的PMBC，經(jīng)過輻照后使用；滋養(yǎng)細胞的使用帶來了額外成本，增加了引入外源污染的風(fēng)險，由于一次生產(chǎn)需多人份PBMC，難以進行質(zhì)量控制，而對獻血的依賴性也造成了供應(yīng)鏈的風(fēng)險。

目前，我國細胞治療領(lǐng)域已邁入規(guī)范化發(fā)展的階段，2024年1月，上海市醫(yī)藥質(zhì)量協(xié)會批準(zhǔn)并正式發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用空間密閉系統(tǒng)應(yīng)用指南》，2024年11月，上海君賽生物科技有限公司聯(lián)合中國標(biāo)準(zhǔn)化研究院等多家單位起草的《腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）制劑制備和質(zhì)量控制指南》已由中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會掛網(wǎng)公示。

來源：公開資料，沙利文分析

此外，在臨床應(yīng)用時大劑量環(huán)磷酰胺和氟達拉濱預(yù)處理及靜脈輸注大劑量IL-2，會引起顯著的毒性。對于晚期腫瘤患者而言存在巨大的負擔(dān)，治療時需配備重癥監(jiān)護，一定程度上限制了TIL療法的臨床應(yīng)用。2024年5月，君賽生物與上海第十人民醫(yī)院婦產(chǎn)科程忠平主任團隊在期刊《BMC Medicine》上發(fā)表了創(chuàng)新TIL療法研究成果，該研究開創(chuàng)性地開發(fā)了一種低劑量預(yù)處理的、未聯(lián)用IL-2的天然TIL療法。通過改良TIL療法臨床治療方案，極大地提升了TIL療法的安全性和可及性，對于晚期腫瘤患者，特別是高齡患者或無法耐受高毒性治療的患者提供了有希望的治療選擇。

TIL療法作用機制與傳統(tǒng)靶向藥物開發(fā)的思路不同，且成分復(fù)雜，因而在審評審批方面存在一定難度。2024年2月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)全球首款TIL療法上市，成為全球首個治療實體瘤的T細胞療法。但其在獲批前，由于尚未明確產(chǎn)品質(zhì)量檢測項目與客觀臨床療效的相關(guān)性，被FDA一再要求提供效力檢測數(shù)據(jù)，導(dǎo)致BLA遞交延誤。

來源：文獻檢索，沙利文分析

TIL療法作為個性化的治療方式，其商業(yè)化的推廣和普及需要各部門之間的協(xié)調(diào)合作，以惠及更多患者。

05 君賽生物新型TIL療法優(yōu)勢

作為行業(yè)內(nèi)擁有技術(shù)創(chuàng)新領(lǐng)先優(yōu)勢的TIL療法公司，君賽生物的TIL療法具有TIL細胞培養(yǎng)成功率高、數(shù)量多、成分組成優(yōu)異、成本控制好、患者治療門檻低等多重優(yōu)勢。

來源：公司資料，沙利文分析

06 TIL療法行業(yè)上下游產(chǎn)業(yè)鏈分析

近年來伴隨著市場擴大和政策推動，TIL療法行業(yè)各環(huán)節(jié)相互支撐，逐步構(gòu)建起集采集、存儲、科研、臨床、生產(chǎn)于一體的完整產(chǎn)業(yè)鏈。

已上市TIL療法產(chǎn)品及在研管線分析

01 已上市TIL療法分析

2024年2月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)Iovance Biotherapeutics公司的TIL療法Lifileucel（商品名：Amtagvi™）上市，用于接受過PD-1抑制劑治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性成年黑色素瘤患者，如果存在BRAF基因V600突變，還需接受過BRAF抑制劑（聯(lián)合或不聯(lián)合MEK抑制劑）治療。Amtagvi™成為全球首個獲批用于實體腫瘤治療的T細胞療法，實體瘤治療迎來新的精準(zhǔn)治療時代。

然而，Lifileucel在臨床應(yīng)用的過程中存在需要高強度的預(yù)處理以及治療相關(guān)死亡率高的挑戰(zhàn)，IL-2的高劑量使用對于安全性產(chǎn)生了不良影響。FDA在加速批準(zhǔn)Lifileucel上市的同時于商品說明書上添加了黑框警告，提示不良反應(yīng)。國內(nèi)外TIL研發(fā)公司致力于開發(fā)替代策略、降低預(yù)處理強度以及避免對IL-2的依賴，推進技術(shù)升級，提高臨床治療的安全性。

來源：文獻檢索，沙利文分析

Lifileucel作為全球首款獲批的TIL療法，革命性地改變了實體瘤的治療方式。TIL療法的特性使其在實體瘤治療中有著廣闊的市場前景。

02 TIL療法在研管線分析

近年來全球及中國范圍內(nèi)TIL療法在研管線數(shù)量不斷增加，在實體瘤細胞免疫療法中占比不斷上升。TIL療法正在迅速成為實體瘤細胞免疫療法的熱門研究領(lǐng)域。2020年，TIL療法年度新增管線數(shù)量僅占實體瘤領(lǐng)域細胞療法新增管線數(shù)量總體的5.6%，而截止到2024年12月，TIL療法占比已經(jīng)達到20.5%，其也成為實體瘤領(lǐng)域新增管線數(shù)量最多的細胞療法。

截至2024年12月，全球共有88條TIL療法管線處于臨床試驗階段，適應(yīng)癥針對黑色素瘤、非小細胞肺癌、宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌和卵巢癌等布局較多。

其中用于治療黑色素瘤的產(chǎn)品Lifileucel（LN144）已獲得FDA加速批準(zhǔn)，Iovance正繼續(xù)積極推進研究，探索將Lifileucel與免疫抑制劑聯(lián)用，前移治療線數(shù)，并評估其在黑色素瘤以外的其他瘤種中的治療潛力。隨著在研TIL管線的進展與突破，預(yù)計未來將會有更多TIL療法進入市場，惠及更多患者。

來源：clinicaltrials、CDE（統(tǒng)計截至2024.12），沙利文分析

臨床試驗表明減少對IL-2依賴的治療途徑值得進一步探索。此外由于TIL療法工藝難度大，企業(yè)仍需積極調(diào)整策略，以應(yīng)對臨床和研發(fā)階段的不確定性。

君賽生物作為中國TIL療法的重點創(chuàng)新企業(yè)，通過自主原創(chuàng)的DeepTIL®細胞富集擴增平臺與NovaGMP®非病毒載體基因修飾平臺，公司已開發(fā)一系列全球領(lǐng)先的天然TIL及基因修飾TIL細胞新藥，其中2款創(chuàng)新型TIL療法已進入臨床試驗階段，并在10種不同類型晚期實體腫瘤中展現(xiàn)優(yōu)異臨床療效（包括多線治療失敗的胰腺癌與高級別腦膠質(zhì)瘤），其中7例患者腫瘤被完全清除，無瘤生存最久時間已超過3年，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在JITC、BMC Medicine、ASCO、ESMO等國際知名學(xué)術(shù)期刊或?qū)W術(shù)會議上。所有患者僅需進行低強度預(yù)處理，無需任何劑量IL-2聯(lián)用，普通病房即可完成治療，且均未發(fā)生治療相關(guān)嚴重不良事件。

來源：君賽官網(wǎng)，沙利文分析

圍繞提高安全性和有效性兩個方向，TIL療法呈現(xiàn)出多種新的創(chuàng)新研發(fā)趨勢。目前TIL療法研發(fā)中提高安全性的一個主要方式就是降低IL-2的劑量，或者不使用IL-2。這一方面，君賽通過專有的細胞培養(yǎng)工藝實現(xiàn)完全不使用IL-2，Obsidian通過表達膜結(jié)合型IL-15實現(xiàn)完全不使用IL-2，沙礫生物通過表達膜結(jié)合型IL-15/IL-15Rα實現(xiàn)使用低劑量IL-2。副作用另一面則源自高強度的清淋化療，針對這一方面，國內(nèi)君賽已開發(fā)低強度預(yù)處理方案，同時Obsidian也在探索低強度的預(yù)處理方案。

目前改善TIL療法治療的有效性主要從兩個方面展開，一方面為提升TIL本身的治療效果，另一方面則是解決在腫瘤微環(huán)境中TIL面對的免疫抑制問題。此外，通過技術(shù)的創(chuàng)新突破加速TIL療法產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化也是研發(fā)的重要方向。

TIL療法市場未來發(fā)展趨勢分析

01 TIL療法市場驅(qū)動因素分析

近年來，TIL療法行業(yè)迎來了快速增長，全球及中國TIL療法市場在多維因素共同推動下進入到高速發(fā)展階段。2024年首款TIL療法的上市再次助推市場熱情，患者需求、技術(shù)創(chuàng)新以及資本投入等逐步轉(zhuǎn)化為市場發(fā)展驅(qū)動力，推動行業(yè)進一步發(fā)展。

中國TIL療法市場的快速增長離不開政策支持以及藥品審批制度改革的推動，政策支持對行業(yè)的快速發(fā)展起到了關(guān)鍵作用，是支持中國TIL療法持續(xù)增長的關(guān)鍵因素。

02 TIL療法資本市場表現(xiàn)分析

近年來，多家布局TIL療法領(lǐng)域公司上市。全球資本對于TIL療法領(lǐng)域關(guān)注度不斷提高，同時更加傾向于創(chuàng)新公司的早期投資，有助于推動TIL療法行業(yè)技術(shù)創(chuàng)新和臨床推進，加速行業(yè)發(fā)展。

隨著中國政策的支持、臨床需求的擴大以及中國企業(yè)自主創(chuàng)新水平的提高，中國TIL療法領(lǐng)域公司得到來自國內(nèi)外資本市場的高度關(guān)注。相較于2023年，2024中國TIL療法領(lǐng)域公司融資事件進一步增多，并伴隨著投資金額的增加，資本對于行業(yè)整體發(fā)展預(yù)期持樂觀態(tài)度。擁有核心技術(shù)、在TIL療法領(lǐng)域有創(chuàng)新產(chǎn)品優(yōu)勢的公司更容易獲得投資。2024年，君賽生物獲得超4億元B輪融資，成為領(lǐng)域內(nèi)已披露最大金額的投資。隨著TIL療法領(lǐng)域內(nèi)優(yōu)秀公司產(chǎn)品的持續(xù)推進，臨床試驗數(shù)據(jù)的進一步披露以及后續(xù)產(chǎn)品上市和商業(yè)化進程，將有望進一步吸引資本投入，并帶來行業(yè)的持續(xù)繁榮發(fā)展。

03 TIL療法市場未來發(fā)展趨勢分析

未來TIL療法市場規(guī)模將進一步增長，行業(yè)監(jiān)督監(jiān)管更加完善，新一代TIL療法有望滿足更多臨床需求，產(chǎn)品可及性和接受度提高，目前國內(nèi)已經(jīng)涌現(xiàn)出一批創(chuàng)新能力與技術(shù)實力可與國際水平同臺競技的企業(yè)，其具有創(chuàng)新優(yōu)勢和臨床優(yōu)勢的產(chǎn)品將有望在全球競爭中占據(jù)一定的市場份額。

來源：沙利文分析

汪鵬

沙利文大中華區(qū)生命科學(xué)事業(yè)部項目經(jīng)理

郵箱：aaron.wang@frostchina.com

楊澤鈺

沙利文大中華區(qū)生命科學(xué)事業(yè)部咨詢顧問

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