2019年春節(jié)，許婷婷過得并不安穩(wěn)，B超報(bào)告預(yù)示著女兒快要來月經(jīng)了，“心不由地發(fā)顫，擔(dān)心會(huì)像2017年那樣。”

兩年前，許婷婷時(shí)年13歲的女兒許敏兒第一次來月經(jīng)，結(jié)果血流了22天才止住。輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，許敏兒被確診為血管性血友病，危重Ⅲ型。

血管性血友病(von Willebrand disease，vWD)，與血友病并不一樣，“只是它部分的表現(xiàn)癥狀與血友病相似，其共同的特征是活性凝血活酶生成障礙。”中國(guó)工程院院士、江蘇省血液研究所所長(zhǎng)阮長(zhǎng)耿向澎湃新聞(www.thepaper.cn)介紹，vWD是常見的遺傳性出血性疾病，主要發(fā)病機(jī)制是vWF因子基因突變導(dǎo)致血漿vWF數(shù)量減少或質(zhì)量異常。

一旦發(fā)病，補(bǔ)充患者體內(nèi)的vWF因子是最迫切的。目前國(guó)內(nèi)的治療方案，一種是刺激自體釋放vWF因子，另一種是使用各種血液制品，利用其中未過濾掉的vWF因子。然而，上述兩種方案都并非最先進(jìn)、效果立竿見影的治療方案。

北京血友之家罕見病關(guān)愛中心理事長(zhǎng)關(guān)濤介紹，“境外患者在用一種富含vWF因子的血源性凝血Ⅷ因子制劑，效果很好”。但是，這種藥物國(guó)內(nèi)沒有生產(chǎn)，國(guó)外生產(chǎn)的也因?yàn)橐患埥钸M(jìn)不來，患者面臨無藥可用的痛苦。

關(guān)濤所說的禁令指的是1986年原衛(wèi)生部與海關(guān)總署聯(lián)合發(fā)布的《禁止Ⅷ因子制劑等血液制品進(jìn)口的通知》。

33年前的這份通知，目的是為了遏制艾滋病毒通過血液制品進(jìn)入中國(guó)傳播，“當(dāng)時(shí)的這個(gè)政策沒問題，但是這么多年過去了，病毒篩查技術(shù)早已進(jìn)步，規(guī)定也應(yīng)該與時(shí)俱進(jìn)。”關(guān)濤說。

還有一種解決途徑就是推動(dòng)國(guó)內(nèi)藥廠生產(chǎn)vWF因子。但國(guó)內(nèi)制劑設(shè)備比較缺乏，產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)方面的技術(shù)還沒有完全建立，目前的進(jìn)度并不理想。

“相比之下，血友病患者更早地獲得了政策上的支持，而血管性血友病還不為人所知，希望通過更多人的呼吁，讓他們盡快地用上更有針對(duì)性的藥物。”關(guān)濤說。

專家估算國(guó)內(nèi)患者達(dá)130萬

世界血友病聯(lián)盟2016年年報(bào)依照各國(guó)官方數(shù)據(jù)做出了血液類疾病的患者統(tǒng)計(jì)表。其中，加拿大、美國(guó)、澳大利亞等國(guó)血友病人數(shù)與血管性血友病人數(shù)基本持平。

但該聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)到的中國(guó)血友病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)為14390人，血管性血友病人數(shù)僅72人。

據(jù)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院血栓止血診療中心主任楊仁池于2011年所做的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，血研所血液病醫(yī)院與蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院兩家醫(yī)院的血管性血友病患者人數(shù)共計(jì)261人。

阮長(zhǎng)耿向澎湃新聞?dòng)浾呓榻B，根據(jù)國(guó)外資料，血友病的發(fā)病率大概在萬分之一，而血管性血友病的發(fā)病率要比血友病高十倍，“以國(guó)內(nèi)專家較為認(rèn)可的千分之一的概率計(jì)算，國(guó)內(nèi)血管性血友病患者人數(shù)將達(dá)到130萬人。”

然而，無論是72人還是261人的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，都與130萬的估算數(shù)字形成巨大反差。阮長(zhǎng)耿認(rèn)為，主要原因還是國(guó)內(nèi)的診斷能力、實(shí)驗(yàn)技術(shù)受限，血管性血友病容易出現(xiàn)誤診。

根據(jù)發(fā)病機(jī)制，血管性血友病可分為3種類型：Ⅰ型為vWF量的減少，Ⅱ型為vWF質(zhì)的缺陷，Ⅲ型的vWF量的顯著減少或缺失。其中Ⅲ型癥狀最為嚴(yán)重，一旦出血很難控制。

“最嚴(yán)重的Ⅲ型病人占比不到5%，也就是說有95%的病人平時(shí)癥狀不是很明顯，誤診漏診率高。特別是Ⅰ型的病人，在平時(shí)不出血，但是一上了手術(shù)臺(tái)就下不來。像月經(jīng)過多的情況在婦科比較常見，這部分病人如果去查一下，里頭相當(dāng)多的是血管性血友病。”阮長(zhǎng)耿說。

接受澎湃新聞采訪的vWD病友，幾乎都有過誤診或漏診經(jīng)歷。

家住廣東梅州的徐英英父親第一次出現(xiàn)大出血危急情況，是在一次微創(chuàng)手術(shù)后的第四天，那時(shí)候徐父已經(jīng)70歲高齡了。

而真正確診為血管性血友病，要到次年徐英英帶父親到廣州醫(yī)科大學(xué)附屬二院看病，“老家這邊醫(yī)院的血液科醫(yī)生說，只在教科書上才見到過血管性血友病。而且廣東都沒法做基因篩檢，我們現(xiàn)在還沒有確認(rèn)父親的具體(vWD)類型。”

現(xiàn)年26歲的血管性血友病患者群群主王麗，是高中時(shí)，由于黃體破裂病危住院時(shí)才由婦科、血液科、內(nèi)科等專家會(huì)診后確診，在之前十多年里，她一直被認(rèn)為是“假性血友病”。

“每一次來月經(jīng)，都會(huì)因?yàn)辄S體破裂而需要進(jìn)行搶救。經(jīng)常被120拉走，救護(hù)車上的醫(yī)生都認(rèn)識(shí)我了。”

反復(fù)一段時(shí)間后，醫(yī)生建議王麗切除子宮。“你說，這對(duì)于一個(gè)花季少女意味著什么呀!”即使是現(xiàn)在，談起這事兒王麗情緒仍舊有些激動(dòng)。從那以后，王麗選擇了保守治療，通過長(zhǎng)期口服避孕藥停止月經(jīng)。

“曲線救病”多年后遇見特效藥

蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科主任醫(yī)師余自強(qiáng)在接受澎湃新聞采訪時(shí)表示，目前國(guó)內(nèi)治療vWD的方法主要有兩種。“一種叫去氨精氨酸加壓素(DDAVP)，可以促進(jìn)我們?nèi)梭w釋放vWF因子，提高止血能力;第二個(gè)就是各種血液制品，包括血源性的冷沉淀、新鮮血漿、(凝血因子)Ⅷ制劑等，都有一些治療作用。”

“我們這相當(dāng)于曲線救病，實(shí)際上是依靠這些藥物的‘雜質(zhì)’(注：vWF因子存在于正常人血液中，血液制品很難完全提純)，”一名患者苦笑道，“我以前輸Ⅷ因子還挺有效果的，但是現(xiàn)在由于技術(shù)在逐漸改良，藥物越來越純，里面的vWF因子含量越來越少，所以現(xiàn)在也不是很管用了。”

居住在杭州的患者王梅表示，自己出一次鼻血可能需要輸600cc的新鮮血漿量才能夠止血，但由于國(guó)內(nèi)血漿緊缺，以及國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)生對(duì)血管性血友病的認(rèn)知并不多，一家醫(yī)院可能不會(huì)給這么多血漿，“血庫(kù)只看你的血常規(guī)或是血紅蛋白的含量，如果不是特別低，就覺得你貧血不嚴(yán)重，不會(huì)給你很多血漿。”出一次鼻血，王梅有時(shí)候得跑四五家醫(yī)院。

也因此，對(duì)于血管性血友病患者，vWF因子制劑可以用“神藥”來形容。

父親腸阻梗手術(shù)大出血被下達(dá)病危通知時(shí)，徐英英抱著“病急亂投醫(yī)”的心態(tài)，給父親注射了托病友從國(guó)外帶來的vWF因子制劑。“第一天的時(shí)候我偷偷給父親注射了兩支，半個(gè)小時(shí)后之后就起作用了，連續(xù)打了三天之后，醫(yī)生告訴我，可以痊愈出院了。”

徐英英不無感慨，“一百多天非人的病痛，滿腹部的傷口和一個(gè)回腸造口，三十多萬的醫(yī)療費(fèi)。噩夢(mèng)以幾支vWF因子(制劑)終結(jié)。如果國(guó)內(nèi)有vWF因子(制劑)，那么在手術(shù)前打幾支，術(shù)后維持幾天，患者和家屬會(huì)減少多少折磨。”

王麗說，“我2016年接觸到vWF因子制劑，用完我都震驚了，注射完15分鐘左右就跟正常人一樣了。我就覺得我這么多年的苦都白受了。”

由于國(guó)內(nèi)沒有vWF因子制劑，很多血管性血友病人不敢貿(mào)然進(jìn)行手術(shù)。

王梅現(xiàn)年29歲，已經(jīng)結(jié)婚的她正考慮要孩子。“沒這個(gè)藥(vWF因子制劑)我不敢生。平常鼻子這么小的地方你都止不住血，在肚子上拉一刀肯定更加止不住。”

徐英英則表示，父親腸阻梗手術(shù)后原本可以做造口回納術(shù)，但1年多過去了，害怕術(shù)中大出血，也沒有醫(yī)院接收，父親僅能靠攜帶體外供排泄的造口生活，“現(xiàn)在我父親會(huì)24小時(shí)不間斷排泄，平時(shí)生活很不方便。手術(shù)完那幾個(gè)月父親還一直說要做回去什么的，現(xiàn)在他也不說了，可能也是認(rèn)命了吧。”

禁令之下血液制品難進(jìn)口

在vWD病友群內(nèi)，時(shí)常有病友咨詢有關(guān)如何防治出血癥狀的問題，最后的解決方案都會(huì)指向vWF因子制劑。

“我們都還沒有藥。”一句話就讓聊天歸于沉寂。

關(guān)濤說，能夠讓國(guó)內(nèi)患者通過正常途徑使用vWF因子制劑，無非是兩種辦法，一是國(guó)外藥物的進(jìn)口，二是國(guó)內(nèi)藥廠進(jìn)行研發(fā)生產(chǎn)。

澎湃新聞了解到，病友口中的進(jìn)口vWF因子制劑實(shí)際上是一種由vWF因子和Ⅷ因子含量按照一定比例混合的人凝血因子制劑。

以血液制品公司杰特貝林生產(chǎn)的biostate產(chǎn)品為例，其說明書顯示，該產(chǎn)品中含有的vWF因子和Ⅷ因子比例為2：1，且經(jīng)過相關(guān)技術(shù)減少潛在的病毒傳播可能。

據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，目前已批準(zhǔn)上市的Ⅷ因子制劑，主要包括進(jìn)口的重組人凝血因子Ⅷ和國(guó)產(chǎn)的人凝血因子Ⅷ兩種。目前仍有數(shù)家藥企生產(chǎn)的人凝血因子Ⅷ正在上市注冊(cè)過程中。

但無論是哪一種，都不會(huì)含有較多的vWF因子，“國(guó)產(chǎn)八因子制劑不會(huì)故意保留其中的vWF因子，兩者的工藝也不一樣，(biostate)還需要考慮到(vWF)因子的活性。”一名杰特貝林員工告訴澎湃新聞。

在患者看來，目前國(guó)外藥企生產(chǎn)的vWF因子制劑無法進(jìn)口，其最大的阻力來自于一份1986年原衛(wèi)生部與海關(guān)總署聯(lián)合發(fā)布的《禁止Ⅷ因子制劑等血液制品進(jìn)口的通知》。

這份《通知》指出，由于Ⅷ因子制劑等血液制品存在著傳播艾滋病的危險(xiǎn)，如繼續(xù)盲目進(jìn)口國(guó)外血液制品，勢(shì)必將艾滋病傳入我國(guó)。為防止艾滋病傳入我國(guó)，除人血清白蛋白以外，其他所有品種均禁止進(jìn)口。

楊仁池表示，理論上說，血液傳播性病毒感染的可能性永遠(yuǎn)存在，但近年來無論是國(guó)外還是國(guó)內(nèi)的血漿源性產(chǎn)品都是安全的，還沒有發(fā)生血液傳播性病毒感染的報(bào)道。

余自強(qiáng)也認(rèn)為，按目前的國(guó)家規(guī)范生產(chǎn)，這種情況發(fā)生的可能性幾乎為零。“艾滋病在(上世紀(jì))80年初剛被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)的檢測(cè)技術(shù)沒法測(cè)出來。現(xiàn)在國(guó)家有一套完整的檢測(cè)手段和要求。”

那么，33年前為防止艾滋病傳播而禁止血液制品進(jìn)口的禁令如今是否會(huì)開禁?澎湃新聞日前分別向國(guó)家衛(wèi)健委、國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)函咨詢，截至發(fā)稿前尚未得到回復(fù)。

一名接近國(guó)家藥監(jiān)局的人士稱，從2017年10月出臺(tái)“藥品醫(yī)療器械鼓勵(lì)創(chuàng)新深化改革”文件之后，藥監(jiān)局出臺(tái)了很多針對(duì)罕見病藥物的鼓勵(lì)政策，“如果是罕見病藥物，提出申請(qǐng)后可以直接進(jìn)入綠色通道，但據(jù)了解目前并沒有(相關(guān))外企提出申請(qǐng)。”

對(duì)此，上述杰特貝林的員工有些謹(jǐn)慎，“我們也是左右為難，現(xiàn)在沒有明確的說法，如果啟動(dòng)了申請(qǐng)，到時(shí)候因?yàn)榻畋粨趸貋恚瑩p失非常大。”

值得注意的是，2007年時(shí)，曾出現(xiàn)全國(guó)性的血友病替代治療藥物凝血因子Ⅷ制劑短缺問題。楊仁池當(dāng)時(shí)在接受南方周末采訪時(shí)表示，解決目前八因子制劑緊缺的根本，在于解除自1986年來實(shí)施的外國(guó)血液制品進(jìn)口限制。“現(xiàn)在國(guó)外的血液制品實(shí)際上很安全。”

彼時(shí)，在衛(wèi)生、藥監(jiān)多部門的協(xié)調(diào)下，最終通過引進(jìn)了重組人凝血因子Ⅷ解決了短缺問題，并未觸及到禁令的廢止問題。

國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展不如人意

澎湃新聞查詢獲悉，2015年，美國(guó)FDA和歐盟批準(zhǔn)了Baxalta 的Vonvendi(重組vWF因子)，用于18歲及以上的成年人治療血管性血友病(vWD)。不過，澎湃新聞尚未查詢到該藥物在中國(guó)大陸開展臨床試驗(yàn)或上市注冊(cè)等情況。

除了推動(dòng)國(guó)外藥物的進(jìn)口外，還有一種解決途徑就是推動(dòng)國(guó)內(nèi)藥廠生產(chǎn)vWF因子?；颊呷撼蓡T及NGO組織血友之家也通過會(huì)議、相關(guān)國(guó)家部門等渠道一同推動(dòng)vWF因子制劑在國(guó)內(nèi)的生產(chǎn)。

近日，國(guó)內(nèi)血液制品藥企博雅生物制藥研發(fā)部的一名副經(jīng)理黃璠告訴澎湃新聞，雖然這幾年公司一直在進(jìn)行vWF因子制劑的研發(fā)，但推進(jìn)的力度和速度都不很理想，“最大的問題是市場(chǎng)上患者數(shù)量不明確，國(guó)內(nèi)缺乏統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我們做血液制品的，需要知道確切的需求;另外國(guó)內(nèi)制劑設(shè)備比較缺乏，產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)方面的技術(shù)還沒有完全建立。”

不過，黃璠表示，從2018年開始，該公司開始加大研發(fā)力度，組建了專門的小團(tuán)隊(duì)跟進(jìn)該項(xiàng)目，原因是近1-2年國(guó)家政策加大了對(duì)罕見病藥物的關(guān)注和支持，同時(shí)也有利于企業(yè)品牌形象的塑造。

群主王麗在接觸了一些廠家后也了解到研發(fā)的難度，“那些廠家也是有心無力，即使想生產(chǎn)，但是你需求小的話，研發(fā)成本太高了，研發(fā)一次藥的成本得好幾個(gè)億。而且現(xiàn)在我們?nèi)簝?nèi)的人數(shù)可能都湊不齊符合臨床實(shí)驗(yàn)要求的數(shù)量。所以很多企業(yè)不敢冒這個(gè)險(xiǎn)，即使生產(chǎn)出來，做臨床試驗(yàn)沒有人這個(gè)藥也不能進(jìn)行下去。”

2018年5月31日，原北京食藥監(jiān)局對(duì)在北京十五屆人大一次會(huì)議上提出的關(guān)于“加快研制血管性血友病特效藥”的建議作出書面答復(fù)。答復(fù)中指出，“經(jīng)查詢國(guó)內(nèi)在研品種情況，山東泰邦生物研發(fā)一種針對(duì)血管性血友病的血液制品，即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。”不過，澎湃新聞?dòng)浾卟樵儼l(fā)現(xiàn)，截至目前，國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心尚未查找到相關(guān)進(jìn)度信息。

在上述答復(fù)中，原北京食藥監(jiān)局也指出了“此類藥品研發(fā)成本高，研究難度大，且國(guó)內(nèi)科研機(jī)構(gòu)創(chuàng)新能力弱，對(duì)此類藥物的研究極為困難。”

今年1月11日召開的國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議提出要保障2000萬罕見病患者用藥。從3月1日起，對(duì)首批21個(gè)罕見病藥品和4個(gè)原料藥出臺(tái)減少增值稅的政策。

去年年底，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了用于治療A型血友病進(jìn)口新藥艾美賽珠單抗注射液的注冊(cè)申請(qǐng)。該藥通過“綠色通道”審批的消息一度登上微博熱搜。

NGO血友之家會(huì)長(zhǎng)關(guān)濤希望，能在政策利好頻出的時(shí)期為血管性血友病患者爭(zhēng)取權(quán)益。

王麗記得，上熱搜時(shí)還組織病人在上述新聞的熱門微博下評(píng)論：“血管性血友病什么時(shí)候才能用上特效藥”，希望能夠引起公眾對(duì)這一疾病的關(guān)注。

然而，除了病友們?cè)谠u(píng)論區(qū)的幾個(gè)相互點(diǎn)贊外，回應(yīng)寥寥。

(文中患者均為化名)