弗朗西斯·克里克研究所等單位的研究人員在Nature期刊發(fā)表了題為：Endothelial AHR activity prevents lung barrier disruption in viral infection的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)，十字花科蔬菜中的天然分子芳香烴受體（AHR）有助于維持肺部的健康屏障并緩解感染。

AHR 在肺內(nèi)皮細(xì)胞中高度活躍，可防止流感誘導(dǎo)的肺血管滲漏，而內(nèi)皮細(xì)胞 AHR 的喪失則可加重肺損傷，促進(jìn)紅細(xì)胞和白細(xì)胞向肺泡空氣腔的浸潤(rùn)。此外，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞 AHR 缺失時(shí)，屏障保護(hù)受損，宿主對(duì)繼發(fā)性細(xì)菌感染的易感性增加。

總的來(lái)說(shuō)，他們的發(fā)現(xiàn)證明了內(nèi)皮功能在肺屏障免疫中的重要性，并確定了一個(gè)影響病毒病原體接觸后肺損傷的腸-肺軸，將飲食組成和攝入量與宿主適應(yīng)性和疾病結(jié)局聯(lián)系了起來(lái)。

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AHR 信號(hào)在肺血管系統(tǒng)中的作用

研究人員在小鼠身上進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，以顯示 AHR 如何影響肺屏障。他們發(fā)現(xiàn) AHR 在所有測(cè)量的肺細(xì)胞類型中均有表達(dá)，但主要在 CD31+ 的肺內(nèi)皮細(xì)胞、II 型肺泡細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞中高表達(dá)。此外，內(nèi)皮細(xì)胞相對(duì)于免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞具有較高水平的 AHR 表達(dá)，免疫熒光檢測(cè)也證實(shí)了內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的 AHR 表達(dá)。

為了檢測(cè) AHR 在成熟肺中的活性轉(zhuǎn)錄，他們分離了不同的肺細(xì)胞群，并通過(guò)定量 PCR 檢測(cè) AHR 和靶基因的表達(dá)。結(jié)果表明，相對(duì)于肺上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，分離的 CD31+ 肺內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi) Ahr 和 Cyp1a1 的表達(dá)顯著增加。此外，在大血管和肺泡毛細(xì)血管網(wǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中也都有 AHR 信號(hào)。

AHR 保護(hù)肺部屏障

為了了解內(nèi)皮細(xì)胞中 AHR 信號(hào)通路的擴(kuò)增是否影響肺屏障功能，他們用甲型流感病毒（X31）感染野生型小鼠和 Cyp1-/-小鼠，并評(píng)估肺損傷。Cyp1 介導(dǎo)的配體代謝是抑制 AHR 信號(hào)傳導(dǎo)的重要負(fù)反饋機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Cyp1-/-小鼠對(duì)感染引起的肺屏障滲漏具有更強(qiáng)的耐藥性。與野生型對(duì)照組相比，這些小鼠的總細(xì)胞和紅細(xì)胞數(shù)量減少，肺空腔內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)減少，這也與其肺損傷標(biāo)志物減少的結(jié)果一致。在沒(méi)有改變病毒負(fù)荷的情況下，Cyp1-/-小鼠的肺保護(hù)作用增強(qiáng)，Cyp1-/-小鼠肺損傷的減少與感染后發(fā)病率的降低和生存期的增加也相一致。

為了了解增強(qiáng)的 AHR 信號(hào)是否促進(jìn)了對(duì)其他呼吸道病原體的保護(hù)，他們用一種抗原上不同的流感病毒變體 Cal09（H1N1）感染野生型小鼠和Cyp1-/-小鼠。結(jié)果表明，Cyp1-/-小鼠臨床評(píng)分較低，生存率提高。

因此，這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了消除 AHR 負(fù)反饋調(diào)節(jié)在促進(jìn)肺屏障完整性方面的保護(hù)作用，從而降低了多種呼吸道病原體感染后的疾病嚴(yán)重程度。此外，他們還發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮特異性 AHR 活性是作為肺屏障保護(hù)的宿主機(jī)制，能夠防止病毒感染后血管滲漏。

apelin-APLNR 信號(hào)軸是 AHR 依賴的肺保護(hù)機(jī)制

為了從機(jī)制上理解內(nèi)皮特異性 AHR 活性如何介導(dǎo)肺保護(hù)，他們對(duì)從未感染和流感病毒感染的野生型小鼠和內(nèi)皮特異性敲除 Ahr 小鼠（ECΔAhr）分離得到的肺內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未受感染小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞聚集在一起，不受基因型的影響；然而，在流感病毒感染后，由于表達(dá)譜的顯著差異，內(nèi)皮細(xì)胞樣本根據(jù)基因型分別聚集在一起，這表明保護(hù)性 AHR 信號(hào)通路在肺激發(fā)后變得明顯。通過(guò)對(duì)差異表達(dá)基因進(jìn)行通路富集分析，發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有內(nèi)皮 AHR 的情況下，細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、代謝和細(xì)胞死亡顯著被破壞。

在穩(wěn)態(tài)條件下，內(nèi)皮特異性 Ahr 缺失對(duì)肺上皮細(xì)胞基因表達(dá)幾乎沒(méi)有影響；然而，在感染后，他們發(fā)現(xiàn) ECΔAhr小鼠上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜普遍受到破壞。通路分析顯示，ECΔAhr上皮細(xì)胞的增殖和細(xì)胞信號(hào)通路出現(xiàn)了明顯的失調(diào)，這表明病毒感染后，肺內(nèi)皮和上皮細(xì)胞之間存在著廣泛的 Ahr 驅(qū)動(dòng)的串?dāng)_。基因集富集分析也證實(shí)了細(xì)胞應(yīng)激譜（DNA 修復(fù)、缺氧、氧化磷酸化、p53 和活性氧物種）的富集。ECΔAhr內(nèi)皮細(xì)胞中存在屏障破壞和血管滲漏和炎癥信號(hào)通路的富集，受損上皮細(xì)胞中也存在異常的有絲分裂。

腸-肺軸決定肺病理

接下來(lái)，他們嘗試了解是什么信號(hào)引起感染導(dǎo)致的肺內(nèi)皮細(xì)胞 AHR 活性下降。膳食代謝物是天然 AHR 配體的豐富來(lái)源。因此，他們推測(cè)感染后肺部 AHR 信號(hào)通路的抑制是否由飲食攝入或代謝的改變引起。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，他們通過(guò)膳食補(bǔ)充吲哚-3-甲醇（I3C）來(lái)增加 AHR 配體的攝入量，并將這種飲食與喂食缺乏膳食吲哚的純化對(duì)照飲食的小鼠進(jìn)行比較。小鼠飼喂富含 I3C 的飲食后，AHR 信號(hào)在所有肺細(xì)胞亞群中均顯著增加，主要是在肺內(nèi)皮細(xì)胞中。

但值得注意的是，流感病毒感染反過(guò)來(lái)抑制了由富含 AHR 配體的 I3C 飲食誘導(dǎo)的 AHR 信號(hào)通路。

此外，與喂食標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物飼料的小鼠相比，喂食純化對(duì)照飼料的小鼠肺內(nèi)皮中的 AHR 信號(hào)通路降低。這一結(jié)果強(qiáng)調(diào)了天然膳食配體對(duì)肺 AHR 活性的貢獻(xiàn)。流感感染后肺內(nèi)皮細(xì)胞中 Apln 的表達(dá)也降低，不過(guò)這可以通過(guò)補(bǔ)充 AHR 配體的飲食恢復(fù)。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)西蘭花或花椰菜等十字花科蔬菜中的天然分子 AHR 有助于維持肺部的健康屏障并緩解感染。

當(dāng)小鼠感染流感病毒時(shí)，在肺部的空氣空間中發(fā)現(xiàn)了血液，表明肺部屏障受損，發(fā)生血管泄漏。而 AHR 能夠防止屏障滲漏，當(dāng) AHR 過(guò)度激活時(shí)，可以觀察到肺腔中的血液減少；當(dāng) AHR 被阻止在感染小鼠的肺內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，肺腔中觀察到更多的血液和免疫細(xì)胞，即肺部免疫屏障受到更大損害。

研究人員還表明，流感感染會(huì)導(dǎo)致保護(hù)性肺部 AHR 活性降低，食用富含 AHR 配體飲食對(duì)小鼠來(lái)說(shuō)是更有益的：這些小鼠在感染期間比對(duì)照飲食的小鼠具有更好的屏障完整性和更少的肺損傷。這些結(jié)果表明，AHR 對(duì)受感染影響的肺屏障具有保護(hù)作用，并且可以通過(guò)正確的飲食來(lái)改善。

總之，該研究表明腸道內(nèi)皮 AHR 在預(yù)防腸道感染方面很重要，這為飲食和腸道內(nèi)皮狀態(tài)之間提供了另一個(gè)聯(lián)系。論文通訊作者Andreas Wack教授表示，現(xiàn)在我們已經(jīng)證明 AHR 對(duì)于肺部維持一個(gè)強(qiáng)大的屏障非常重要。人們?cè)谏r(shí)可能不太能夠保持良好的飲食，所以不會(huì)從蔬菜中攝取使這個(gè)系統(tǒng)工作的分子。無(wú)論如何，以后多吃十字花科蔬菜肯定沒(méi)壞處，在生病時(shí)繼續(xù)吃它們更為重要！

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