藥品是與公眾健康和社會(huì)福利息息相關(guān)的重要產(chǎn)品，也是知識(shí)產(chǎn)權(quán)沖突的集中領(lǐng)域之一。在我國(guó)之前，美國(guó)、加拿大、歐盟、韓國(guó)等均建立了行之有效的藥品專利鏈接制度，日本也建立了類似的新藥復(fù)審制度。

各國(guó)制度框架有一定類似性，但也存在差異，且對(duì)化學(xué)藥和生物藥的處理方式不同。這是由各國(guó)國(guó)情，特別是由各國(guó)自身創(chuàng)新藥與仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展程度、醫(yī)藥市場(chǎng)特點(diǎn)、司法、行政及醫(yī)保體系的特點(diǎn)等所決定的。

一般來(lái)說(shuō)，藥品專利保護(hù)體系除了藥品專利鏈接制度外，還包括橙皮書制度、專利保護(hù)期延長(zhǎng)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)等配套制度，在本文中我們將著重對(duì)藥品專利鏈接制度進(jìn)行解讀。

藥品專利鏈接制度解讀

2020年10月新《專利法》和2021年7月《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法(試行)》的實(shí)施為新藥交易制造了新的法律監(jiān)管環(huán)境，藥品專利鏈接(Drug Patent Linkage)，是指將申請(qǐng)審批上市的仿制藥與其所仿原研藥(創(chuàng)新藥)的專利“鏈接”起來(lái)，在仿制藥上市前提前解決其可能存在的專利侵權(quán)問(wèn)題。

藥品專利鏈接是包含連接藥品上市申請(qǐng)審批程序與專利權(quán)確權(quán)程序及糾紛解決策略的一系列制度，涉及藥物監(jiān)管部門、專利行政部門及司法部門等之間的復(fù)雜協(xié)作體系。

建立藥品專利鏈接制度的目的在于，在仿制藥的上市審批期間確認(rèn)原創(chuàng)新藥專利的有效性，和/或相關(guān)仿制藥的技術(shù)方案是否落入原創(chuàng)新藥專利的保護(hù)范圍，從而在仿制藥上市之前解決可能存在的專利侵權(quán)糾紛。由此既主動(dòng)避免了仿制藥在上市后侵犯專利原創(chuàng)新藥的商業(yè)利益，從而打擊原研藥企長(zhǎng)期研發(fā)的積極性，又防止了仿制藥上市銷售、使用后陷入了侵權(quán)糾紛而無(wú)法繼續(xù)供應(yīng)患者，導(dǎo)致對(duì)公眾利益的損害。

國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局制定印發(fā)的《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制行政裁決辦法》第六條規(guī)定，化學(xué)仿制藥申請(qǐng)人提交藥品上市許可申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)照已在中國(guó)上市原研藥品專利信息登記平臺(tái)公開(kāi)的專利信息，針對(duì)被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專利作出聲明。

圖 1：四類藥品專利聲明

來(lái)源：公開(kāi)資料，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心整理

根據(jù)規(guī)定，專利權(quán)人或者利害關(guān)系人若對(duì)四類專利聲明有異議，可以自國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)公開(kāi)藥品上市許可申請(qǐng)之日起45日內(nèi)向人民法院提起訴訟或者向國(guó)務(wù)院專利行政部門請(qǐng)求行政裁決。若錯(cuò)過(guò)45天期限，藥監(jiān)局將不會(huì)對(duì)化學(xué)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)?jiān)O(shè)置9個(gè)月等待期。對(duì)于首個(gè)挑戰(zhàn)4.1類成功且首仿上市的藥品，給予12個(gè)月獨(dú)占期激勵(lì)，這將使一些原研藥受到挑戰(zhàn)。

圖 2：專利鏈接制度行政實(shí)施流程示意圖

來(lái)源：公開(kāi)資料，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心整理

國(guó)內(nèi)藥企對(duì)藥品專利鏈接制度的實(shí)踐

自2021年7月初藥品專利鏈接制度拉開(kāi)序幕以來(lái)，有多種藥品被發(fā)起4.1類挑戰(zhàn)，發(fā)起專利挑戰(zhàn)的仿制藥上市申請(qǐng)人包括正大天晴、齊魯制藥、石藥集團(tuán)、豪森藥業(yè)等多家國(guó)內(nèi)藥企。

其中，截至2022年2月的4.1類專利聲明共涉及6個(gè)藥品，分別為南京海陵藥業(yè)艾多沙班、海昶生物白蛋白紫杉醇、石藥集團(tuán)米拉貝隆、海南合瑞制藥達(dá)托霉素、正大天晴依維莫司和四川科倫藥物研究院瑞戈非尼。

目前專利權(quán)人或者利害關(guān)系人依舊可以對(duì)這6項(xiàng)專利聲明提起訴訟或請(qǐng)求行政裁決。這六款產(chǎn)品的簡(jiǎn)要情況如下。

艾多沙班

艾多沙班是由第一三共開(kāi)發(fā)的一款可直接作用于凝血因子X(jué)a的新型抗凝藥物。2018年12月原研甲苯磺酸艾多沙班片在國(guó)內(nèi)獲批上市。2021年6月海南先聲藥業(yè)仿制藥甲苯磺酸艾多沙班片申報(bào)上市，為國(guó)內(nèi)首家。除海陵藥業(yè)外，2021年8月南京正大天晴對(duì)艾多沙班發(fā)起4.1類專利聲明。

白蛋白紫杉醇

注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)原研產(chǎn)品Abraxane由Abraxis BioScience研發(fā)，后被新基(Celgene)收購(gòu)，現(xiàn)為百時(shí)美施貴寶旗下全資子公司。歐洲藥品管理局(EMA)已批準(zhǔn)該藥用于乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌、非小細(xì)胞肺癌的一線治療。2022年1月13日，科興生物和海昶生物合作的注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊(cè)上市許可獲國(guó)家藥監(jiān)局受理。

米拉貝隆

米拉貝隆是安斯泰來(lái)研發(fā)的一款選擇性的β3-腎上腺受體激動(dòng)劑，用于治療包括尿失禁、尿急和尿頻在內(nèi)的膀胱過(guò)度活動(dòng)癥，其緩釋片于2011年7月在日本獲批，2012年6月在美國(guó)獲批，2012年12月在歐洲獲批，原研米拉貝隆緩釋片于2017年10月在我國(guó)獲批，商品名貝坦利。除石藥集團(tuán)外，2021年12月起齊魯制藥對(duì)米拉貝隆發(fā)起4.1類專利聲明。

達(dá)托霉素

達(dá)托霉素原研為禮來(lái)，禮來(lái)將達(dá)托霉素開(kāi)發(fā)權(quán)授給Cubist Pharmaceutical，后Cubist公司被美國(guó)默沙東收購(gòu)。2003年注射用達(dá)托霉素在美國(guó)批準(zhǔn)上市，用于治療金黃色葡萄球菌等細(xì)菌引起的復(fù)雜的皮膚和皮膚軟組織感染;2006年FDA批準(zhǔn)注射用達(dá)托霉素用于成年和小兒患者的金黃色葡萄球菌血液感染。中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)證與美國(guó)類似。

依維莫司

依維莫司片是一種口服mTOR選擇性抑制劑，可與胞內(nèi)蛋白FKBP12結(jié)合，進(jìn)而抑制mTOR的活性。依維莫司片于2003年在歐盟上市，2009年在美國(guó)獲批，2013年進(jìn)入中國(guó)，獲批用于腎惡性腫瘤、星形細(xì)胞瘤的治療;現(xiàn)已在全球120多個(gè)國(guó)家獲批上市，積累了7萬(wàn)多例使用循證。

瑞戈非尼

瑞戈非尼由拜耳原研，是一種口服多激酶抑制劑，可抑制腫瘤形成、腫瘤血管生成、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及腫瘤免疫逃逸。2017年12月瑞戈非尼在我國(guó)通過(guò)優(yōu)先審評(píng)程序獲批用于既往接受過(guò)索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌(HCC)患者的治療，是我國(guó)首個(gè)獲批用于HCC二線治療的新藥。2018年，瑞戈非尼進(jìn)入2017版國(guó)家醫(yī)保目錄，2020年成功續(xù)約。除四川科倫藥物研究院外，2021年9月齊魯制藥對(duì)瑞戈非尼片發(fā)起4.1類專利聲明。

總結(jié)

自2021年7月初藥品專利鏈接制度拉開(kāi)序幕以來(lái)，已有多家國(guó)內(nèi)藥企入局，對(duì)原研藥發(fā)起專利挑戰(zhàn)。可以預(yù)見(jiàn)，未來(lái)將有更多國(guó)內(nèi)藥企發(fā)起專利挑戰(zhàn)。

對(duì)原研藥企來(lái)說(shuō)，提前制定應(yīng)對(duì)專利挑戰(zhàn)的策略十分重要，包括及時(shí)在上市藥品專利信息登記平臺(tái)登記相關(guān)專利，以及在完成專利登記后對(duì)仿制藥的專利聲明進(jìn)行實(shí)時(shí)追蹤。

對(duì)仿制藥企來(lái)說(shuō)，全面了解重磅藥物核心專利技術(shù)及到期時(shí)間，跟蹤全球研發(fā)進(jìn)展，采取專利突破、專利規(guī)避等方式繞開(kāi)專利糾紛、在潛力治療領(lǐng)域獲得領(lǐng)先的仿制藥市場(chǎng)地位非常關(guān)鍵，對(duì)企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展及綜合競(jìng)爭(zhēng)力的提高有著重大意義。

關(guān)鍵詞： 藥品專利鏈接制度 新藥復(fù)審制度 仿制藥市場(chǎng)規(guī)模 國(guó)內(nèi)仿制藥進(jìn)展