大家新年投資打不打算“吃藥”?“吃藥”認(rèn)知門(mén)檻正在提高，細(xì)分賽道也是越來(lái)越多。廣州日?qǐng)?bào)全媒體記者梳理發(fā)現(xiàn)：以消費(fèi)以及資本市場(chǎng)兩頭熱的創(chuàng)新藥為例，去年至今“熱門(mén)”概念頻出：小分子蛋白降解、醫(yī)藥代工等都在成為產(chǎn)業(yè)“新寵”。對(duì)此，業(yè)界觀點(diǎn)認(rèn)為：了解研判市場(chǎng)熱點(diǎn)的同時(shí)，投資者也應(yīng)留意創(chuàng)新藥往往自帶“高收益高風(fēng)險(xiǎn)”特性。

小分子蛋白降解成市場(chǎng)聚焦點(diǎn)

近日，獵藥人網(wǎng)站發(fā)布了年度小分子榜單，選出了包括Arvinas的雌激素受體PROTAC降解劑、默沙東的口服PCSK9抑制劑等在內(nèi)的12款年度小分子，4款蛋白降解劑和分子膠上榜，引發(fā)市場(chǎng)關(guān)注。

禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的LSN3318839是一款針對(duì)胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)的正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。它通過(guò)與GLP-1R結(jié)合，能夠?qū)⒃鰪?qiáng)全長(zhǎng)GLP-1多肽和其效力較弱的代謝產(chǎn)物的活性。體外實(shí)驗(yàn)顯示，將LSN3318839與效力較弱的GLP-1代謝產(chǎn)物聯(lián)用，可以達(dá)到和全長(zhǎng)GLP-1相似的葡萄糖依賴性胰島素分泌效果。在動(dòng)物模型中，LSN3318839作為單藥，或者與二肽基肽酶4抑制劑sitagliptin聯(lián)用，能夠顯著降低動(dòng)物的血糖水平。這些結(jié)果顯示，增強(qiáng)GLP-1R的活性可能達(dá)到降低高血糖的目標(biāo)。

Arvinas公司開(kāi)發(fā)的雌激素受體(ER)PROTAC降解劑ARV-471是一款口服雙特異性分子?？蓪3連接酶CRBN募集到ER附近，在ER上加上泛素標(biāo)簽，導(dǎo)致它們被蛋白酶體降解。在治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER陽(yáng)性，HER2陰性乳腺癌的臨床試驗(yàn)中，最新結(jié)果顯示，ARV-471最高可將ER水平降低90%，在34名可以評(píng)估臨床獲益的患者中，臨床獲益率為41%。輝瑞公司已經(jīng)與Arvinas公司達(dá)成研發(fā)合作，共同開(kāi)發(fā)這款PROTAC蛋白降解療法。

武田的口服酪氨酸激酶抑制劑mobocertinib是一款專門(mén)針對(duì)EGFR外顯子20插入突變?cè)O(shè)計(jì)的口服療法。它是一款共價(jià)抑制劑，能夠與EGFR活性位點(diǎn)的半胱氨酸797生成共價(jià)鍵，導(dǎo)致持續(xù)抑制EGFR的酶活性。去年9月獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，用于治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的非小細(xì)胞肺癌患者。

為何小分子蛋白降解市場(chǎng)熱度居高不下?記者留意到，蛋白降解賽道的火熱起始于2019年底行業(yè)領(lǐng)頭羊Arvinas的ARV-110安全性和PK數(shù)據(jù)的披露，其大大增強(qiáng)了行業(yè)對(duì)于這種新型成藥形式的信心。2020年，Nurix、Kymera和C4這幾家元老級(jí)的蛋白降解藥物研發(fā)公司陸續(xù)上市，再加上2020年底Arvinas的ARV-471的臨床有效性數(shù)據(jù)披露，這些消息都使得蛋白降解行業(yè)不斷升溫。

口服創(chuàng)新藥帶動(dòng)定制外包產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展

記者了解到，隨著包括新冠口服藥等在內(nèi)的口服創(chuàng)新藥不斷放量生產(chǎn)，在這過(guò)程中，相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈產(chǎn)生巨大收益。以某藥企為例，其預(yù)測(cè)一款藥物業(yè)績(jī)可達(dá)220億美元，而小分子中間體、API、制劑等相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈往往是按照藥品生產(chǎn)成本的20%計(jì)算，這意味著相關(guān)醫(yī)藥領(lǐng)域定制研發(fā)生產(chǎn)外包(CDMO)市場(chǎng)由此獲得大幅擴(kuò)容。

2月20日下午，凱萊英發(fā)布公告稱，凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)(天津)股份有限公司持續(xù)為某制藥公司的一款小分子化學(xué)創(chuàng)新藥物提供合同定制研發(fā)生產(chǎn)(CDMO)服務(wù)過(guò)程中，近日公司全資子公司吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司與客戶簽訂了相關(guān)產(chǎn)品新一批的《供貨合同》，本次合同金額折合人民幣約35.42億元。

此前凱萊英于2021年11月17日、2021年11月28日，分別簽署了4.8億美元的小分子藥物供貨合同和人民幣約27.20億元的供貨合同。以上三份合同的收入基本上都會(huì)在2022年兌現(xiàn)，合計(jì)訂單額約為92.98億元。2020年，凱萊英實(shí)現(xiàn)營(yíng)收31.5億元人民幣，這三張小分子CDMO業(yè)務(wù)訂單金額是去年?duì)I收的3倍。

2月11日，博騰股份公告稱，公司收到輝瑞公司子公司的新一批CDMO《采購(gòu)訂單》，訂單金額合計(jì)6.81億美元，超過(guò)公司最近一個(gè)會(huì)計(jì)年度經(jīng)審計(jì)營(yíng)業(yè)收入的50%，訂單交付時(shí)間為2022年。

創(chuàng)新藥發(fā)展速度加快

營(yíng)收拉動(dòng)業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)明顯

近年來(lái)，創(chuàng)新藥發(fā)展速度不斷加快。不少近期公布的藥企財(cái)報(bào)顯示，創(chuàng)新藥銷售收入對(duì)業(yè)績(jī)的拉動(dòng)明顯。

諾華2021年財(cái)報(bào)顯示，2021年全年?duì)I收516.26億美元，同比增長(zhǎng)6%。其中創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)收入419.95億美元，同比增長(zhǎng)8%。創(chuàng)新藥收入的增長(zhǎng)主要受Cosentyx、Entresto、Zolgensma、Kesimpta、Promacta/Revolade,Kisqali, Jakavi等產(chǎn)品的拉動(dòng)。據(jù)了解，諾華創(chuàng)新藥主要分為腫瘤業(yè)務(wù)和制藥業(yè)務(wù)兩大單元，其中制藥業(yè)務(wù)單元覆蓋自身免疫性疾病、血液疾病、皮膚疾病、眼科、神經(jīng)、呼吸、心血管、腎臟及代謝疾病以及其他成熟疾病業(yè)務(wù)等。2021年諾華腫瘤業(yè)務(wù)單元營(yíng)收154.76億美元(血液瘤83.63億美元，實(shí)體瘤71.13億美元)。

輝瑞公布的2021年財(cái)報(bào)顯示，全年?duì)I收812.88億美元，同比增加95%;全年研發(fā)投入138.29億美元，同比增加47%。輝瑞營(yíng)收增長(zhǎng)同樣很大程度倚重創(chuàng)新藥，2021年輝瑞營(yíng)收暴漲主要受新冠疫苗和藥物拉動(dòng)，其中新冠疫苗Comirnaty帶來(lái)367.81億美元的收入，新冠口服藥物Paxlovid帶來(lái)0.76億美元的收入。

“國(guó)家醫(yī)藥政策扶持、新藥上市節(jié)奏加快、藥企資源傾斜、資本不斷聚集，這些都在進(jìn)一步加速創(chuàng)新藥機(jī)遇期的到來(lái)。特別是新冠肺炎疫情讓大眾對(duì)疾病和創(chuàng)新藥物有了更深層次的認(rèn)識(shí)，也推動(dòng)了企業(yè)加快新產(chǎn)品創(chuàng)新研發(fā)的步伐。”一位業(yè)內(nèi)人士表示。

創(chuàng)新藥風(fēng)險(xiǎn)被投資者低估

7家藥企叫停創(chuàng)新藥研發(fā)

“創(chuàng)新藥的風(fēng)險(xiǎn)依然被不少投資者和機(jī)構(gòu)低估。”對(duì)此，有行業(yè)觀察人士表示。記者留意到，就在近期，共有7家研發(fā)巨頭叫停藥物臨床試驗(yàn)。

2月15日，傳奇生物宣布了LB1901的臨床暫停。此前FDA通知傳奇生物一項(xiàng)臨床暫停，稱將于3月11日前提供正式的臨床暫停函。此次臨床暫停涉及傳奇生物的一款早期CAR-T細(xì)胞療法，該療法在去年才剛剛啟動(dòng)1期臨床試驗(yàn)。

2月8日，賽諾菲在終止與Sangamo的細(xì)胞治療合作協(xié)議幾周后，又宣布砍掉了兩種正在臨床試驗(yàn)一期的治療癌癥的單克隆抗體，具體為SAR439459治療晚期實(shí)體瘤，和SAR442085 治療多發(fā)性骨髓瘤這兩個(gè)臨床研發(fā)項(xiàng)目。

1月29日，天士力發(fā)布公告稱，控股子公司天士力生物醫(yī)藥股份有限公司之全資子公司天士力創(chuàng)世杰(天津)生物制藥有限公司研發(fā)的乙型肝炎腺病毒注射液目前處于 II 期臨床試驗(yàn)，現(xiàn)根據(jù)項(xiàng)目進(jìn)展情況，天士力生物決定暫停 T101 的臨床試驗(yàn)。

1月25日，吉利德宣布，F(xiàn)DA已要求其暫停旗下CD47單抗莫洛利單抗(Magrolimab)聯(lián)合阿扎胞苷的部分臨床研究，理由是該研究的可疑意外嚴(yán)重不良反應(yīng)(SUSARs)在各研究組間存在明顯不平衡。

2021年12月末，復(fù)星醫(yī)藥發(fā)布公告稱，江蘇萬(wàn)邦決定終止新藥萬(wàn)格列凈片的臨床試驗(yàn)及后續(xù)開(kāi)發(fā)。萬(wàn)格列凈片為SGLT-2抑制劑，擬主要用于II型糖尿病的治療。

2月18日，再生元和賽諾菲宣布，根據(jù)預(yù)先指定的中期分析，評(píng)估Dupixent(dupilumab，度普利尤單抗)在慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中的3期試驗(yàn)將因無(wú)效而停止。

“臨床試驗(yàn)的暫停不代表走到了終點(diǎn)，各研發(fā)巨頭會(huì)評(píng)估企業(yè)自身的情況做產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的調(diào)整，進(jìn)行利弊選擇，研發(fā)一旦成功就意味企業(yè)找到了新的利潤(rùn)增長(zhǎng)點(diǎn)，而數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的患者也可能由此受益。”該觀察人士表示，但與此同時(shí)，作為投資者，卻不能不關(guān)注部分創(chuàng)新藥或面臨研發(fā)周期過(guò)長(zhǎng)、失敗概率過(guò)大等種種潛在風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞： 創(chuàng)新藥研發(fā) 藥企營(yíng)收增長(zhǎng) 高收益高風(fēng)險(xiǎn) 外包產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展