中外科學(xué)家首次構(gòu)建了由人類細(xì)胞和非人靈長類細(xì)胞共同組成的胚胎，實(shí)驗(yàn)在這些胚胎體外存活19天時終止。

4月15日，頂級學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》(Cell)在線發(fā)表了省部共建非人靈長類生物醫(yī)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院、美國索爾克生物研究所共同完成的一項(xiàng)研究，研究人員將人類干細(xì)胞注入食蟹猴胚胎，并能夠在相當(dāng)長的一段時間內(nèi)培育嵌合胚胎，為發(fā)育生物學(xué)和進(jìn)化提供新的視角。與此同時，該研究也引發(fā)了廣泛的倫理討論。

該研究的通訊作者為美國索爾克生物研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授和吳軍研究員(現(xiàn)為得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心助理教授)、昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院譚韜教授、牛昱宇教授和季維智院士。

“因?yàn)槲覀儫o法在人體上進(jìn)行某些類型的實(shí)驗(yàn)，那就必須有更好的模型更準(zhǔn)確地研究和理解人類生物學(xué)和疾病。”Izpisua Belmonte說，“實(shí)驗(yàn)生物學(xué)的一個重要目標(biāo)是發(fā)展模型系統(tǒng)，以便在活體條件下研究人類疾病。”

昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院針對該研究的新聞稿則寫道，該研究回答了異種嵌合細(xì)胞如何互作及發(fā)育程序差異如何調(diào)節(jié)等基礎(chǔ)科學(xué)問題，為解決異種嵌合效率低下等問題提供新的思路，對器官再生研究具有指導(dǎo)意義。

人類細(xì)胞與獼猴細(xì)胞的嵌合體

科學(xué)界對種間嵌合體的研究早已開始。20世紀(jì)70年代，哺乳動物的種間嵌合體開始出現(xiàn)，當(dāng)時首先在嚙齒類動物身上產(chǎn)生，用于研究早期發(fā)育過程。

近年來，大動物中的異種嵌合也取得了一系列的突破性進(jìn)展。例如，Izpisua Belmonte和吳軍等人在2017年1月發(fā)表于《細(xì)胞》上的一項(xiàng)研究顯示，他們實(shí)現(xiàn)了人干細(xì)胞在豬早期胚胎中的嵌合。2019年12月，中國科學(xué)院動物研究所和中國科學(xué)院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院周琪院士、李偉和海棠研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Protein & Cell雜志上的一項(xiàng)研究顯示，他們首次拿到了食蟹猴-豬嵌合體，創(chuàng)造出世界上第一個“豬猴混合體”生物，在出生后一周內(nèi)死亡。2020年12月，吳軍等人在《細(xì)胞-干細(xì)胞》雜志上發(fā)表的研究還顯示，他們生成世界首例馬鼠嵌合胚胎。

這些研究為下一步嵌合體的研究帶來了新的方向，比如異種之間進(jìn)化差異在嵌合體中如何互相影響，細(xì)胞之間互作、通訊及競爭關(guān)系等等。

2019年，10月31日，譚韜、牛昱宇和季維智團(tuán)隊(duì)與美國索爾克生物研究所、深圳華大生命科學(xué)研究院等單位合作在《科學(xué)》雜志(Science)在線發(fā)表研究成果。研究團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了食蟹猴胚胎體外20天的培養(yǎng)，培養(yǎng)胚胎呈現(xiàn)出了與體內(nèi)發(fā)育胚胎高度一致的形態(tài)學(xué)與基因表達(dá)特征。

在這項(xiàng)最新的研究中，研究人員先從猴子體內(nèi)分離出了受精卵，在培養(yǎng)皿里生長6天后，向132個猴子胚胎注射了人類的擴(kuò)展多能干細(xì)胞(hEPS，能在胚胎內(nèi)外生長成不同的細(xì)胞類型)。

通過免疫熒光研究，即抗體與熒光標(biāo)記的干細(xì)胞結(jié)合，研究團(tuán)隊(duì)觀察到，人類干細(xì)胞存活了下來，并且與之前在豬組織中的實(shí)驗(yàn)相比，整合的相對效率更高?？偟膩碚f，這項(xiàng)研究評估了人擴(kuò)展多能性干細(xì)胞(hEPS)在食蟹猴中的嵌合能力。Izpisua Belmonte說，“人類和非人靈長類動物的嵌合體在進(jìn)化時間軸上，比所有其他物種更接近人類，它能讓我們更好地了解進(jìn)化是否強(qiáng)加給嵌合體世代障礙，以及我們是否有辦法克服這些障礙。”

科學(xué)研究需求和倫理挑戰(zhàn)

為什么要進(jìn)行此類研究?吳軍此前在接受記者采訪時曾表示，人類器官移植、探索發(fā)育生物學(xué)中未知奧秘等都迫切需要這類研究。

從器官移植角度來說，世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，現(xiàn)在每年進(jìn)行的13萬例器官移植手術(shù)僅占實(shí)際需求的10%，而可用器官極為短缺。研究人員希望在與人類器官大小、生理和解剖結(jié)構(gòu)相似的豬組織中培養(yǎng)人類細(xì)胞能夠緩解這一問題。

吳軍對記者表示，人類器官移植是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個很重要的發(fā)展，通過將生病壞死的器官移除，用健康有活力的器官替代，可以使有生命危險的病人再次獲得生機(jī)。

吳軍當(dāng)時即提到，“我的理想之一是希望通過干細(xì)胞技術(shù)，獲取有功能性的獨(dú)立的人體器官，從而為需要器官移植的患者提供合法有效的器官來源。當(dāng)然，這個只是終極目標(biāo)，這條路目前看起來還任重道遠(yuǎn)，我們的研究只是為這些未來打開了一扇門，更多的研究需要世界各國的科學(xué)研究者們共同努力。”

吳軍等人此前將人類細(xì)胞整合到早期豬組織中，標(biāo)志著在使用大動物生產(chǎn)可移植人體器官方面邁出了第一步。但人類細(xì)胞的比例相當(dāng)?shù)?，這可能是由于兩個物種之間的巨大進(jìn)化距離(9000萬年)所以研究團(tuán)隊(duì)開始研究一種更接近的物種——獼猴的嵌合體形成。Izpisua Belmonte如此形象地表示，“人類細(xì)胞在豬組織類似于細(xì)胞試圖找到中文和法語之間的共同點(diǎn)，而人類細(xì)胞在獼猴操作更像是兩個緊密相關(guān)的語言，如西班牙語和法語。”

雖然這些與獼猴的嵌合體不會被用于人體器官移植，但它們揭示了關(guān)于人類細(xì)胞如何發(fā)育和整合，以及不同物種的細(xì)胞如何通訊的寶貴信息。

從長遠(yuǎn)來看，研究人員不僅希望利用嵌合體研究早期人類發(fā)育、設(shè)計(jì)疾病模型，而且希望找到篩選新藥以及產(chǎn)生可移植細(xì)胞、組織或器官的新方法。

這些研究為研究特定疾病如何發(fā)生提供了一個新的平臺。例如，一個可能與某種癌癥有關(guān)的特定基因可以在人類細(xì)胞中被改造。然后，在嵌合模型中使用這些工程細(xì)胞觀察疾病進(jìn)展的過程，可能會比典型的動物模型顯示出更適用的結(jié)果，在動物模型中疾病可能形成不同的進(jìn)程。

嵌合疾病模型也可用于測試藥物化合物的功效，并獲得同樣能更好地反映人類反應(yīng)的結(jié)果。嵌合體還可以為衰老研究提供獨(dú)特見解。Izpisua Belmonte表示，研究人員尚不清楚是器官衰老的速度相同，還是某個器官驅(qū)動其他所有器官衰老，并充當(dāng)衰老過程的總開關(guān)。例如，利用嵌合作用，在壽命較長的物種(如裸鼴鼠)體內(nèi)生長普通小鼠的器官，科學(xué)家們可以開始探索哪些器官可能是衰老的關(guān)鍵，哪些信號參與了它們的生存。當(dāng)然，不可忽視的一點(diǎn)是，《細(xì)胞》同期發(fā)表的評論文章以及《自然》網(wǎng)站的新聞稿件等都關(guān)注了構(gòu)建人類/非人靈長類嵌合體的潛在倫理考慮。

“在這個領(lǐng)域，還有更多更合理的實(shí)驗(yàn)，把銀身獸作為器官和組織的來源。”西班牙龐培法布拉大學(xué)發(fā)育生物學(xué)家Alfonso Martinez Arias對《自然》表示，用豬和牛等家畜做實(shí)驗(yàn)“更有希望，而且不會挑戰(zhàn)倫理界限”。他說道，“還有一個完整的類器官領(lǐng)域，有希望擺脫動物研究。”

將人類細(xì)胞與密切相關(guān)的靈長類胚胎結(jié)合在一起，這也引發(fā)了有關(guān)嵌合體地位和身份的問題。美國凱斯西儲大學(xué)的生物倫理學(xué)家Insoo Hyun說，“有些人可能會認(rèn)為，你在那里創(chuàng)造了道德上模糊不清的實(shí)體。”他同時表示，這項(xiàng)最新研究的研究團(tuán)隊(duì)完全遵循了現(xiàn)有的指導(dǎo)方針。《自然》雜志也指出，倘若這些人-猴混合胚胎被植入動物體內(nèi)，最后發(fā)育成某種生物，甚至最終被生下，那么面臨的倫理問題顯然然要復(fù)雜得多。

關(guān)鍵詞： 人猴嵌合胚胎 倫理爭議